192984. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-vegyületek előállítására
5 192984 6 például acetátokból állíthatók ölő trimetil-jód-szilánnal fj. Amer. Chem. Soc. 99, 968 (1977), Angew. Chemie 91, 648 (1979)]. Ezt a reakciót később a cefalosporinoknál is alkalmazták flásd a 34 924 EP és 4 266 049 US szabadalmi leírásokat, Tetrahedron betters 3915 (1981) és a 70 706 ËP szabadalmi leírást (5. példáit. A 60 144 EP szabadalmi leírás szerinti hatlépcsős eljárás során a (II) általános képletű vegyületeknek megfelelő acetálokat (R7 = -OCOCHj) először 3-jód-metil-vegyületté alakítják, ezt izolálják, majd a kívánt piridinbázissal reagáltatják. A vég termék izolálásához kromatográfiás tisztítás szükséges. A tiszta végtermék maximális kitermelése kisebb mint az elméleti 10%-a. Meglepő módon azt találtuk, hogy a találmány szerinti eljárásnál az (I) általános képletű végtermék kitermelési több mint tízszeresére növekszik, ha a nukleofil csereátalakítást kezdettől fogva az (I) általános képlet A csoportjának alapját képező bázis és 1-4 szénatomos trialkil-jód-szilán, előnyösen trimetil-jód-szilán, feleslegében végezzük. Az eljárás foganatosítása során a (II) általános képletű vegyület alkalmas oldószerben felvett oldatához vagy szuszpenziójához hozzáadjuk az A csoportnak megfelelő bázist, majd trimetil-jód-szilánt. A trimetil-jód-szilán helyett alkalmazhatunk például egy jódból és hexametil-diszilánból álló reakcióelegyet is, melyet előzőleg mintegy 60-120 °C közötti hőmérsékleten az irodalomban ismert módon reagáltatunk, melynek során trimetil-jód-szilán keletkezik. Trimetil-jód-szilán helyett ugyan ilyen jó eredmények érhetők el trietil-jód-szilánnal is, amely az irodalomban ismert módon állítható elő. A reakció hőmérsékletét mintegy -5 “C és +100 °C közé, előnyösen 10-80 °C közé állítjuk be. Alkalmas inert aprotikus oldószerek például a klórozott szénhidrogének, így a metilénklorid, kloroform, diklóretán, triklóretán, széntetraklorid, vagy rövid szénláncú alkilnitrilek, így acetonitril vagy propionitril, valamint a frigének és a toluol, különösen a metilénklorid. Az A csoportnak megfelelő bázis menynyisége a sztôchiome triai mennyiség és húsazoros felesleg között lehet. Előnyösen azoban olyan mennyiségben alkalmazzuk, hogy a keletkező hidrogénjodid mennyisége lekötődjön, és még legalább 1 mól, előnyösen 2-5 mól bázis maradjon a szubsztitúcióhoz. Mivel a (II) általános képletű vegyületen a kicserélendő R7 csoport mellett más funkciós csoportok, igy amino-, karboxi- vagy aminocsoportok is reagálnak a trimetil-jód-szilánnal, ez utóbbit legalább 4-20-szoros, előnyösen 5-10-szeres feleslegben alkalmazzuk. Az (I) általános képletű cefalosporinok előállítására vonatkozó eljárás úgy is foganatosítható, hogy az A csoportnak megfelelő bázisból és trimotil-jód-szilánból álló keveréket adunk a (II) általános képletű vegyület megfelelő oldószerben, igy például metilénklóridban felvett szuszpenziójához, vugy fordítva. Egy további változat abban áll, hogy a reakciót a reakciópartnerek fenti módon történő összeöntése után egy zárt rendszerben, például autokláv ban végezzük 10-100 °C közötti hőmérsékleten. A reakcióelegyet 0-20 °C közötti hőmérsékletre történő hűtés és a zárt rendszer szellőztetése után a szokásos módon dolgozzuk fel. A (II) általános képletű vegyülelek karboxil- és N-aiuino-funkcióscsoportjai egy szililezö szer, például bisz-trinietil-szilil-acelamid, bisz-trime til-szilil-Lr if luor-acetamid, trimetil-klór-szilén, hexainelil-disziluzán vagy biBZ-lrimetil-szilil-karbamid hozzáadásával elŐ8zililezhetók, bázis, előnyösen az A csoportnak megfelelő bázis fenti mennyiségének jelen- vagy távollétében. Ezután a trimetil-jód-szilánt legalább sztöchioinctriai mennyiségben vagy feleslegben, előnyösen 2- -10-szere8 feleslegben adjuk hozzá. Az (I) általános képletű végtermék víz vagy vizes ásványi sav, például hígított sósav, hidrogéri-bromid hidrogénjodid vagy kénsav hozzáadása után a vizes fázisból a szokásos módon, például fagyasztva szárítással, kromatogrófiával Vagy más hasonló módszerrel izolálható. A poláros végterméket a reakeióelegyból előnyösen vizes ásványi sav, például sósav, hidrogénbromid, hidrogénjodid vagy kénsav hozzáadása után alkoholban, például metanolban, etanolban, propanolban, izopropanolban, butanolban, izobulanolbun vagy acetonban oldva nehezen oldódó só formájában csapjuk ki. Ezeket az irodalomban szokásos módon, például a P 3 248 828.7 DE szabadalmi bejelentésben ismertetett módon fiziológiailag elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületekre vonatkozó alábbi példák közelebbről megvilágítják a találmányt, anélkül azonban, hogy az a példákra korlátozódna. 1. példa 7-r2-(2-amino-tirazol-4-il)~2-Bzin-metoxi-imino-acetamido]-3-f (2,3-ciklopenteno-l-piridino)-metil |-cef-3-ein-4-karboxilát-dihidro-jodid a) változat 45,5 g (0,1 mól) 7-!2~(ainino-tiazol-4-íl)-2-szin-metoxi-imino-acetamidol-cefalosporánsav és 900 ml metiléndiklorid keverékéhez 100 ml (0,85 mól) 2,3-ciklopenteno-piridirit, 5 10 15 20 25 30 35 •10 45 50 55 60 65 4
