192977. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (1, 2-difenil-etilén-diamin)-platina(II)-komplex-származékok előállítására
21 L92G77 22 l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-fenil-etilèn-diamint [olaj; IR-spektrum (film): 3380 m, 3310 m (NH2), 2950 (CH alifás), 1600 m, 1510 s, 1470 s, 1260 s, 1140 s, 1030 s] a megfelelő aziridinekből aziddal végzett gyűrűnyitással és LiAlH4-del ezt kővetően végzett redukcióval állítjuk elő (lásd a kiindulási anyagok előállítását). Például az 1- -(3,4-dinietoxi-fenil)-2-fenil-etilén-diamint 1- -oximino-l-(3,4-dimetoxi-fenil)-etánból kapjuk a 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-fenil-aziridin közbenső terméken keresztül. Az oximot LÍAIH4- -del a következőképpen redukáljuk: 760 mg (20 mmól) L1AIH4 16 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához lassan hozzácsepegtetjük 2,71 g (10 mmól) -oxim 70 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát. Ezt követően a reakcióelegyet visszafolyatás alkalmazásával 3 órán át forraljuk. Jéghűtés alkalmazásával vizzel hidrolizáljuk, az aluminium-hidroxidtól leszivatással elkülönítjük és éterrel extraháljuk. Az oldószer eltávolítása után az aziridin sárga olaj alakjában marad vissza. A szabad hidroxiszármazékokat a metiléterböl a leírásban megadott módszerekkel, éter-hasitás útján állítjuk elő: d,l-l,2-bisz(3-hidroxi-fenil)-etilén-diamin IR-spektrum (KBr): 3340 m, 3290 in (Nil), 1610 s, 1460 s, 1160 m. mezo-l,2-bisz(3-hidroxi-fenil)-etilén-diamin IR-spektrum (KBr): 3370 m, 3340 m (NH), 1600 s, 1470 s, 1260 s. t reo- l-(4-hid roxi-fen il)-2-fen il-etilén - -diamin-dihijlro-bromid IR-spektrum (KBr): 3400 m, 300 s széles (NH, OH), 1600 s, 1530 s, 720 s. eritro- l-(4-hidroxi-fenil )-2-fenil-etilén-diamin-dihidro-bromid IR-spektrum (KBr): 3400 m, 300 s széles (NH, OH), 1590 s, 1510 s, 1290 s, 1060 s. 13. példa Injekciós oldat előállítása 800 ml injekciós oldatok előállítására szolgáló vízben keverés közben 9 g nátrium-kloridot oldunk és a pH-t tömény (38%-os) hidrogén-klorid-oldat hozzáadásával 2,5-3,5 (előnyösen 3,0) értékre állítjuk be. Ezt követően ebben az oldatban keverés közben 1 g ( + )-dikloro~[l,2-bisz(4-hidroxi- fenil )-etilén-diamin]-platina(II)-t oldunk. A pH-értéket ellenőrizzük és szükség esetén hidrogén-klorid-oldattal ismét 2,5-3,5-re állítjuk be. Végül injekciós oldathoz való vízzel 1 literre töltjük fel térfogatát és a pH-értéket újból ellenőrizzük. Ezt az oldatot aszeptikus körülmények között 0,22 pm pórusnagyságú membránszürőn sterilre szűrjük és 50 ml-es (barna) injekciós ampullákba töltjük. Az injekciós ampullákat teflonnal bevont gumidugóval zárjuk és alumíniumból készült peremes kupakkal fedjük. 1 ml oldat 1 mg hatóanyagot tartalmaz. 14. példa Liofolizált termék előállítása 800 ml, injekcióhoz való vizben keverés közben 9 g nátrium-kloridot és 10 g D-mannitot oldunk. A pH-t tömény (38%-os) hidrogén- klorid-oldattal 2,5-3,5 (előnyösen 3,0) értékre állítjuk be. Ebben az oldatban keverés közben 1 g (+)-dikloro-[l,2-bisz(4-hidroxí-fenil)-etilén-diamin]-platina(II)-t oldunk. A pH-értéket ellenőrizzük és szükség esetén hidrogén-klorid-oldattal ismét 2,5-3,5-re állítjuk be. Végül a térfogatot injekcióhoz való vizzel 1 literre töltjük fel és a pH-értéket újból ellenőrizzük. Ezt az oldatot aszeptikus körülmények között 0,22 pm pórusméretú membránszúrőn sterilre szűrjük és 10 ml-enként barna, 15 ml-es injekciós ampullákba töltjük. Az ampullákat fagyasztva szárító dugóval látjuk el és megfelelő berendezésben liofilizáljuk. A fagyasztva szárítás után steril nitrogéngázt vezetünk be és az ampullákat a berendezésben véglegesen lezárjuk. A dugókat peremes kupakkal biztosítjuk. Intravénás alkalmazás céljára a liofilizált termék 10 ml, injekcióhoz való vízben oldható. 1 ml oldat 1 mg hatóanyagot tartalmaz. 14. példa 2 mmól dikloro-komplexet finoman elporiluuk, 40-80 ml vizben szuszpendálunk és 680 mg (4 mmól) kevés vizben oldott ezűst-nitráttal elegyítünk. A szuszpenziót 40-60°-on éjszakán át keverjük, fény kizárásával. A keletkezett ezüst-klorid csapadékot centrifugálással vagy Millipore-féle szűrön végzett szűréssel eltávolítjuk és az oldatot ezüstionok hiányára vizsgáljuk. A tiszta oldathoz adjuk a megfelelő szabad savat vagy ennek nátriumsóját. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
