192977. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (1, 2-difenil-etilén-diamin)-platina(II)-komplex-származékok előállítására
3 192977 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű (l,2-difenil-etilén-diamin)-platina(lI)-komplex-szárinazékok előállítására, a képletben Rí, R2, R3 és Rí jelentése azonos vagy eltérő, éspedig hidrogénatom, hidroxicsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 2-5 szénatomos alkanoil-oxi-csoport, emellett az Rí, Ra, Ra vagy Rí legalább egyikének jelentése hidrogénatomtól eltérő és X jelentése valamely fiziológiailag elviselhető anion egyenértéke. A 81 103 192. sz. japán nyilvánosságrahozatali iratban (Chemical Abstracts, Selects-Antitumor Agents, 13, 1982, 10.o. 96: :193 435j) (la) általános képletű sztilbén-diamin-platínakomplexeket ismertetnek; a képletben Rí és Rz jelentése halogénatom, nitrátion, szulfátion, hidroxicsoport vagy glu- Jçuronsavmaradék. A vegyületeket antitumor-hatásúként említik meg. A találmányunk szerinti új vegyületek határozott tumorgátló hatással rendelkeznek, egyidejűleg jól tűrhetők is. A tumorgátló hatás különösen a következő állat- és sejtkultúra-modelleken mutatkozik: leukémia (pl. patkánynál leukémia L5222, és egérnél L1210, plasmocy torna) például egérnél plasmacytom ADJ/PC 6), hormonfüggö tumorok egérnél B 16 melanoma, patkánynál DMBA-indukált és NMU-índukált emlőrák, emberi- NCF 7-emIőrák), citosztatikum-rezisztens tumorok (egerek Cisplatin- és Daunomycin-rezisztens ascites-tuniorja). A találmány szerinti vegyületek ezen túlmenően citosztatikus hatással is rendelkeznek hormontól független emlőrák-sejteknél (MDA-MB 231). A találmány szerinti vegyületek in vivo ADJ/PC 6 plasmacytoma és L 5222 leukémia esetében, ugyanúgy, mint in vitro MDA-MB 231 és MCF-7 emlódaganat-sejtvonal esetében jó tumorellenes hatást mutatnak. Például a Balb/C-egér ADJ/PC 6 plasmacytomájánál 1 kg egér testsúlyra számítva 3x20 mg dózis esetén .nulla' T/C%-os érték érhető el, vagyis az állatok egyikénél sem tudott daganat kifejlődni. A patkányok L 5222 leukémiájánál 1 kg patkány testsúlyra vonatkoztatva 3x20 mg hatóanyag-dózis alkalmazásánál a túlélési idő 175 ILS % értékre való emelkedését értük el. Az MDA-MB 213 sejtvonalnál lxlO'5 mól/liter koncentráció alkalmazása esetén a [3H]-timidin-beépulés 9056-os gátlását értük el, az MCF-7 sejtvonalnál ugyanilyen koncentráció esetében 95%-os a gátlás. Az említett 81 103 192 sz. japán nyilvánosságrahozatali iratban ismertetett vegyúletekkel összehasonlítva, a találmányunk szerinti vegyületek tumorgátló hatása erősebb, ugyanakkor toxicitásuk csekélyebb. Az ismert antitumor hatású Cisplatin [cisz-dikloro-diamin-platina! II ) 1 hatóanyaghoz viszonyítva a találmány szerinti vegyületek hatása jobb. A legalacsonyabb, már antitumor hatású dózis a fentiekben említett állatkísérletekben például 3x10 mg/kg ip (ADJ/PC 6) és körülbelül 3x15 mg/kg ip (L 5222). A hatás szempontjából általános dózistartományként például 3x20 mg - 3x30 mg/kg ip jón számításba. Ugyanakkor a találmány szerinti vegyületek toxicitása kisebb, különösen a vese-toxicitásuk kisebb. Ez a megfelelően kezelt állatok (egerek) vérképének, a vér karbamid-koncentrációjának és a vese szövettani vizsgálatából következik. Ugyanez érvényes a bél hámszövetének károsodásai tekintetében is. A találmány szerinti vegyületeknek a cscntvelőtoxicitásuk is rendkívül csekély. A találmány szerinti vegyületek alkalmazása szempontjából a következő területek javallottak: bronchiális-, testes-, ovariális-, cervix-, prosztata-, endometrium-, hólyagkarcinoma, melanoma és karcinoma a nyak-fej-tartományban. Ellenjavallott: Terhesség, súlyos csontvelő depresszió. Az alábbi adatok a találmány szerinti megoldás előnyös változataira vonatkoznak. Az 1-4 szénatomos alkoxicsoportok és a 2- 5 szénatomos alkanoil-oxí-csoportok egyenes vagy elágazó láncúak lehetpek és az alkoxicsoport esetében előnyösen 1-4 szénatommal, 2-5 szénatomos alkanoil-oxi-csoport esetében pedig előnyösen 2-4 szénatommal rendelkeznek. Az (I) általános képletű vegyületekre példaképpen a következőket említjük meg: Rí jelentése a fentiekben megadott (különösen hidroxicsoport) és a fenilcsoport 2-, 3- vagy 4-helyzetében van, R2, Rs és Rí jelentése hidrogénatom; Rí és R3 jelentése a megadott (különösen hidroxicsoport) és a 2-, 3- illetve 4-helyzetben vannak, míg R2 és Rí hidrogénatomot jelentenek: Rí és R2, valamint R3 és R4 jelentése a megadott (különösen hidroxicsoport) és előnyösen mindig a két fenilcsoport 3- és 4-helyzetében vannak; Rí és R2 előnyösen 3- és 4-helyzetben vannak, míg R3 és Rí jelentése hidrogénatom. Az Ri, R2, R3 és Rí szubsztituens egyes jelentéseire példaképpen a hidroxi-, metoxi-, acetoxi-, propionil-oxi-csoportot említjük meg. Különösen azok az (I) általános képletű vegyületek jönnek számításba, amelyeknél a két fenilcsoport ugyanazokat a szubsztituensekel és ugyanazon helyzeLben tartalmazza, vagy azok, amelyeknél csak az egyik rendcsoport tartalmaz a megadott szubsztituensek közül egyet vagy kettőt. Különösen kedvező tulajdonságú vegyületek például azok, amelyeknél mindkét fenilcsoport 4-helyzetben vagy 3-helyzetben egy hidroxicsoportot tartalmaz [ l,2-bisz(4-hidi-oxi-fenil)-etilén-dian in- vagy l,2-bisz(3-hidroxi-fenil)-etilén-diamin-származékok] éspedig mind a racematok, mind az enantiomerek alakjában levők. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
