192964. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiatriazin-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
5 192964 6 letü vegyülettel reagáltatunk és a kapott (V) általános képletű vegyületet egy NHR5R6 általános képletű amino-vegyülettel reagáltatunk - ahol R5 és R6 jelentése a fenti, és kivént esetben bármilyen sorrendben az alábbi lépések közül egyet vagy többet hajtunk végre: i) az R3 csoportot hidrogénatommá alakítjuk, ii) egy R4 tililoxi-csoportot alkoxi-csoportté alakítunk, iii) egy (I) általános képletű vegyület savaddíciós sóját a megfelelő szabad bázissá alakítjuk vagy a szabad bázist savaddíciós sóvá alakítjuk, iv) az (I) általános képletű vegyületet - ahol p jelentése 1 - a megfelelő (I) általános képletű vegyületté alakítjuk, ahol p jelentése 2. Azonkívül, hogy R3 a végtermékben szubsztituens, R3 védöcsoportként is szerepelhet a fenti átalakításokban és ezt kővetöleg eltávolítható, pl. hidrogenolizissel vagy sav- vagy báziskatalizált hidrolízissel és így olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben a tiatriazin-gyűrű 4-es helyzetében levő N-hez hidrogén kapcsolódik. Az (I) általános képletű vegyületekben ilyen védöcsoportként megemlíthető az R3 jelentésében a t-butil- és a p-NOz-benzil-csoport. Az oxidációt ismert módon, pl. a későbbiekben közölt ismert módon hajthatjuk végre. A szubsztituensek egymás közötti átalakítását ismert módon végezhetjük. A (II) és (III) általános képletű vegyületeket általában oldószerben vagy higítószerben reagáltatjuk egymással, előnyösen alkoholban, dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban 0 és 100 °C, előnyösen 0 és 60 °C közötti hőmérsékleten. A (III) általános képletű vegyületet szabad bázis formájában célszerű reagáltatni. Ha a vegyület kezdetben savaddiciós só, pl. hidroklorid vagy hidrobromid formájában van jelen, ezt a szabad bázissá alakítjuk, a (II) általános képletű vegyülettel való reagáltatás előtt vagy alatt. Az átalakítást bázissal, pl. trietil-aminnal, nátrium-hidroxiddal vagy kálium-hidroxiddal végezzük. A (IV) általános képletű vegyületet a (III) általános képletű vegyülettel a fentiekhez hasonló körülmények között reagáltatjuk, de általában előnyösebb az alacsonyabb reakcióhőmérséklet, hogy az L1 és Lz kilépő csoportokat szelektíven távolíthassuk el. A (V) általános képletű vegyület NHR5R6 általános képletű amino-vegyülettel történő reakcióját általában alkoholos oldószerben végezzük, 0-60 °C-on. A reakció minden esetben gyorsabb, ha p - 2, mintha p = 1. Az (I) általános képletű vegyületet sóvájá alakíthatjuk ismert módon, ha savval reagáltatjuk. Fiziológiailag elfogadható savaddíciós sóként megemlíthetők a hidrogén-bromiddal, sósavval, kénsavval, ecetsavval, malonsavval, maleinsavval, fumársavval, horostyánkősavval, citromsavval, borkősavval és izetionsavval képezett sók. A savaddiciós só formájában lévő (I) általános képletű vegyületet bázissal reagáltatva szabad bázissá alakíthatjuk. Számos (III) általános képletű vegyület ismert pl. az alábbi szabadalmakból: 2 001 624 A sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás, 3 950 333 sz. és a 4 128 658 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások és a 867 106 és 875 846 sz. belga szabadalmi leírások. A kívánt (II) és (IV) általános képletű tiatriazin-intermedierek a kémiai-irodalomban előfordulnak, lásd pl. a 2 026 625 sz. és 2 943 703 sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásokat, a 4 013 447 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást és a Heterocycles 12, 1199 (1979) és Chem. Bér. 109, 2107 (1975) irodalmi helyeket. A találmányhoz szükséges további intermediereket azonban még nem írták le az irodalomban és igy ezért ezek is a találmány részét képezik. Néhány (II) általános képletű tiatriazin előállítását az 1. reakcióvázlat szemlélteti. Ru jelentése alkil-, dialkilamino-, acilamino-, nitro-csoport, halogénatom, aril-, ciano-, alkoxi-, ariloxi- vagy aciloxi-csoport és X jelentése 1 vagy 2. Előnyösen egy Ru csoport van jelen orto- vagy előnyösen para-helyzetben az -OCN csoporthoz viszonyítva. A (IX) általános képletű szulfamidot a X) általános képletű aril-cianáttal bázis, pl. nátrium-karbonát jelenlétében reagáltathatjuk a 2 026 625 sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírás szerint és igy a íXI) képletű tiatriazint kapjuk. Ezt a vegyü'etet a nitrogénatomon a 4-helyzetben alkilezhetjük alkilezőszer, pl. alkil-halogenid vagy alkil-szulfát, pl. metil-jodid, benzil-bromid vagy dimetil-szulfát segítségével. A 4-helyzetben az alkilezést ismert módon, pl. bázis, pl. nátrium-metoxid vagy diizopropil-etilamin jelenlétében oldószerben, pl. metanolban vagy acetonitrilben, általában 20-100 °C közötti hőmérsékleten végezhetjük. Bizonyos (IV) általános képletű tiatriazinokat a 2. vagy 3. reakcióvázlat szerint állíthatunk elő. A 2. reakcióvázlatban a (X) általános képletű aril-cianátot, ahol R11 és x jelentése a fenti, szubsztituált. (XIII) általános bisz-(trialkil-szilil)-aminnal reagáltathatjuk, ahol R3a jelentése a fenti, és igy (XIV) általános képletű vegyületet kapunk. A trialkilcsoport előnyösen trimetilcsoport. Ezt a reakciót a Chem- Bér. 101, 3185 (1968) módszere szerint végezhetjük. A (XIV) képletü vegyület (XV) általános képletű tiatriazinná ciklizáljuk úgy, hogy a (XIV) általános képletű vegyületet tionil-kloriddal, tionil-anilinnel vagy tionil-diimidazollal reagáltatjuk. A (XV) általános képletű vegyületet közvetlenül is felhasználhatjuk a (III) általános képletű 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
