192964. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiatriazin-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
21 192964 22 d), 6,57 (1H, s), 6,83 (4H, széles s, ex), 7,58- -7,71 (5H, m inc. 1H ex), 8,11 (1H, t, ex). (64) Rs = H, Rí = (31) képletű csoport, op.: 228-230 °C XH NMR (250 MHz, DMSO) 5:2,63 (2H, t), 2,86 (6H, s), 3,23 (3H, s), 3,40 (2H, m), 3,61 (2H, s), 4,26 (2H, s), 6,57 (1H, s), 6,69 és 7,17 (4H, ABq), 6,84 (4H, széles s, ex), 7,66 (1H, széles s, ex), 7,90 (1H, széles s, ex). (65) Rs = H, R« = (32) képletű csoport, op.: 214-215 °C NMR (250 MHz, DMSO) 5:2,63 (2H, t), 2,85 (2H, t), 3,16 (3H, s), 3,39 (4H, m), 3,62 (2H, s), 6,58 (1H, s), 6,86 (4H, széles s, ex), 7,27 (5H, m), 7,63 (2H, széles s, ex). (65a) Rs = H, Rs = -C=N *H NMR (250 MHz, DMSO) <5:2,64 (2H, t), 3,24 (3H, s), 3,34 (2H, m), 3,62 (2H, s), 6,56 (1H, s), 6,57 (1H, széles s, ex), 6,82 (4H, széles s, ex), 7,94 (1H, széles s, ex). (65b) Rs = H, Rí = (33) képletű csoport, op.: 216-218 °C !H NMR (250 MHz, D2O) <5:2,72 (2H, t), 2,95 (2H, t), 3,20 (3H, s), 3,42 (2H, t), 3,60 (2H, t), 3,72 (2H, s), 6,84 (1H, s), 7,11 (1H, s), 8,16 (1H, s). (66) 3—[N—(3-/3-piperidinmetil-fenoxi/-propil )-amino ]-4-metil-5- ( /2-dimetilamino-etil/-amino )-1,2,4,6-tiatriazin-1,1-dioxid Hl NMR (250 MHz, DMSO) 5:1,45 (m, 6H), 2,07 (ra, 2H), 2,14 (2, 6H), 2,34 (s, 4H), 2,40 (t, 2H), 3,24 (s, 3H), 3,28 (ra, 4H), 3,40 (s, 2H), 4,02 (t, 2H), 6,85 (m, 4H), 7,21 (t, 1H). H. példa (67 ) 3-{N-[2- ( /2- guanidino-4-tiazolil/-metiltio)-etil]-amino}-4-metil-5-metilamino-1,2,4,6-tiatriazin-l-oxid Ezt a vegyületet a C., E. és F. példákban leírt módon állítottuk elő, csak kihagytuk a D. példában adott oxidációs lépést. Op.: 98-101 °C. Hl NMR (60 MHz, DMSO) 5:2,55 (2H, t), 2,60 (3H, d), 3,12 (3H, s), 3,35 (2H, t), 3,56 (2H, s), 6,50 (1H, s). Ugyanazzal a módszerrel állítottuk elő a (68) 3-(N-l2-(/2-guanidino-4-tiazolil/-metiltio)-etill-amino}-4-metil-5-amino-l ,2,4,6- -tiatriazin- 1-oxidot. Op.: 171-173 °C. Hí NMR (250 MHz, DMSO) 5:2,64 (2H, m), 3,19 (3H, s), 3,38 (2H, m), 3,62 (2H, s), 6,56 (1H, s), 6,89 (6H, széles s, ex), 7,22 (1H, t, ex). I. példa (69) 3-{N-[2-(/2-guanidino-4-tiazolil/-metiltio)-etil ]-amino}-4H-5-araino-1,2,4,6-tiatr iazin-1,1- dioxid 200 mg 3-{N-[2-(/2-guanidino-4-tiazolil/-metiltio)-etil]-amino}-4-(4-nitrobenzil)-5-araino-l,2,4,6-tiatriazin-l,l-dioxidot 30 ml etil-acetátban feloldunk és az oldathoz 24 mg nátrium-karbonát 10 ml vízzel készített oldatét és 200 mg 10%-os palládium-csontszén-katalizátort adunk. Az elegyet 3 óra hosszat Parr-féle hidrogénező készüléken 3,4 atm nyomáson hidrogénezzük. A reakcióelegyet .Hyflow" szűrési sedéganyagon keresztül leszűrjük és a fázisokat elkülönítjük. A vizes fázist fagyasztva szárítjuk és így 114 mg cím szerinti terméket kapunk nátriumsó formájában. Hl NMR (250 MHz, D2O) 5:2,72 (2H, t), 3,41 (2H, t), 3,76 (2H, s), 6,76 (1H, s). l:'C NMR (250 MHz, D2O/DMSO) 5:32,03, 32,40, 40,68, 108,60, 149,24, 158,50, 161,20, 163,63, 175,66. J. példa (70) 3—{N—[2—(/2- guanidino-4-tiazolil/-metiltio )-etil ]-amino}-4-f enil-5-metil-l ,2,4,6- -tiatriazin-1,1- dioxid 53 mg 2-guanidino-4-(/2-amino-etil/-tiometil)-tiazol 5 ml etanollal készített kevert oldatához 5 ml száraz acetonitrilben feloldott 51 mg 3-klór-4-fenil-5-metiI-l,2,4,6-tiatriazin-1,1-dioxidot csepegtetünk. Az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert vákuumban lepároljuk. A terméket oszlopkromatografálással szilikagél-oszlopon tisztítjuk és kloroform és metanol 9:1 arányú elegyével eluáljuk. 76 mg cím szerinti terméket kapunk amorf szilárd anyag formájában. Hl NMR (250 MHz, DMSO) 5:1,80 (s, 3H), 2,53 (t, 2H), 3,28 (m, 2H), 3,60 (s, 2H), 6,70 (s, 1H), 7,52-7,63 (m, 5H). Analóg reakciófeltételek mellett állítottak elő az alábbi vegyületeket: (71) 3-{N-l 2-( /2-guanidino-4-tiazolil/-metiltio)-etil|-amino)-4-metil-5-fenil-l,2,4,6- -tiatriazin-1,1-dioxid Op.: 238-240 °C (bomlik). Hl NMR (250 MHz, DMSO) 5:2,70 (t, 2H), 3,20 (s, 3H), 3,46 <m, 2H), 3,67 (s, 2H), 6,65 (s, 1H), 7,5-7,67 (m, 5H). (72) 3-(N-|2-(/2-guanidino-4-tiazolil/-metil-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
