192951. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fekélyellenes hatású pirimidin-származékok előállítására
29 192951 30 jával állandó gyomor6av-lermelést váltunk ki. Ezután a vizsgálandó, a gyomorsav kiválasztását gátló hatóanyagot vagy intravénás infúzió formájában félórán át, vagy pedig orálisan (szájon át) adjuk be, majd 75 perccel később a gyomorsipolyon keresztül megkezdjük a gyomorsav gyűjtését. Ebben a meghatározásban a 2-[2-(2-dimetil-amino-metil-tiazol-4-il-metiltio)-etil]-amino-5-(3-piridil)-metil-4-pirimidon-intravénás adagolásban tizenegyszeresen, orális adagolásban pedig 14,4- -szeresen múlta fölül a cimetidin hatását. Az intravénásán adagolt 6-metil-3-piridil-analóg tizennégyegész-négyszer múlta fölül a cimetidin hatását. A fentiekben leírt, és más mérések szerint a jelen találmány szerinti vegyületek hatékonyabbak, mint a cimetidin, különösen orálisan adva. A mérésekből az is kiderült, hogy a jelen találmány szerinti vegyületek lényegesn hosszabb ideig fejtik ki hatásukat, mint a cimetidin, ugyanis például a 2—f2—(2— -dimetil-amino-metil-tiazol-4-il-metiltio)-etill-amino-5-(3-piridil)-metil-4-pirimidon hatásos dózisának beadása után 3-4 órával a gyomorsav kiválasztásának mértéke a hatóanyag beadása előttinek csak körülbelül 25%-a, míg ugyanennyi idővel a cimetidin beadása után a gyomorBav kiválasztása az eredeti értéknek körülbelül 50%-át éri el. A jelen találmány szerinti vegyületek egy további előnye abban áll, hogy a Hí hisztamin-receptorokat is gátolják, és ezáltal befolyásolni képesek mindazokat az élettani állapotokat, amelyek a Hí és Hz-hisztamin receptorok izgatása útján jönnek létre. A jelen találmány Bzerinti vegyületek a gyomorsav kiválasztásának gátlására használhatjuk parenterális (a gyomor- és bélrendszer megkerülésével) vegy orális adagolásban, Orális adagolás céljaira a jelen találmány szerinti valamely vegyület szabad bázisának vagy valamely nem-toxikus savval, például sósavval képzett, gyógyészatilag elfogadható sójának megfelelő mennyiségét egy vagy több szokásos hígítószerrel, mint például keményítővel keverjük ÖBSze, és ezt a keveréket két összetolható részből álló zselatin kapszulákba helyezzük, vagy tablettákká préseljük, ahol a dózis-egységforma 50- -400 mg hatóanyagot tartalmaz. Ha kisebb, vagy osztott dózisokat kívánunk alkalmazni, akkor a tablettákat felezővonallal látjuk el. Parenterális adagolásra, például intravénás infúzió céljára előnyösen valamely só izotóniás (a vérrel azonos ozmózisnyomású) oldatát használjuk, bár készíthetünk izotóniés készítményt az oldható szabad bázisokból is. Előnyösen e vegyületeket azonban orálisan adagoljuk. A találmány szerinti vegyületekból olyan gyógyászati készítmény előállítható elé, amely hatóanyagként valamely (XX) általános képletű vegyületet vagy ennek valamely gyógyészatilag elfogadható sóját tartalmazza, egy vagy több, gyógyészatilag elfogadható vivőanyag vagy hígítószer kíséretében. Miután a jelen találmány szerinti vegyületek orálisan jól felszívódnak és hatásuk hosszú, feltehető, hogy 50-80 mg hatóanyag naponta 3-vagy 4 alkalommal orálisan adva megfelelően csökkenti a gyomorsav kiválasztását, és így a fekélyes betegek tüneteit enyhítik. Általában azonban a jelen találmány szerinti vegyületeket embereknek oráligan napi 140-800 mg közötti dózisban adagoljuk. Alkalmazhatunk kisebb dózisokat is, e dózisokat sűrűbben adagolva. Az előnyös orális dózis a kezelt emlős testsúlyéra vonatkoztatva körülbelül 2-5 mg/kg/nap, és a betegek legnagyobb része esetében megfelel, ha a dózis az 1-10 mg/kg/nap dózistartományba esik. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás a (XX) általános képletű, ahol R és R1 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, Rs jelentése 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, X jelentése kénatom vagy oxigénatom, A jelentése 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport, vagy -0(CHz)p - általános képletű csoport, ahol p jelentése 0 vagy 1, B jelentése piridil-, imidazolil-, tiazolilvagy furilcsoport, melyek adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal, 1-3 szénatomot tartalmazó alkoxicBoporttal és/vagy hidroxilcsoporttal helyettesítettek, vegyületek és ezek gyógyészatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (V) általános képletű amint valamely (VI) általános képletű, ahol Q jelentése valamely, primer aminokkal nukleofil reakcióban helyettesíthető csoport, pirimidin-származékkal reagálta tunk, és kívánt esetben a B-csoportban adott esetben jelenlevő alkoxicsoporto(ka)t a megfelelő hidroxilcsoport(okk)é hidrolizáljuk, és kívánt esetben egy keletkezett szabad vegyületet sójává alakítunk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (XX) általános képletű vegyületek vagy ezek gyógyészatilag elfogadható sói előállítására, ahol a (XX) általános képletben R jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, R1 és R2 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, X jelentése oxigénatom, A jelentése metiléncsoport, és B jelentése adott esetben hidroxilcsoporttal, metoxicsoporttal vagy metilcsoporttal helyettesített piridilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált (V) és (VI) általános képletű vegyüle-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 16
