192951. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fekélyellenes hatású pirimidin-származékok előállítására
21 192951 22 2- ( 2-Dime tíl-amino-me til- líazol-4-il-me tiUío)-etíl-amin A) módszer 18,8 g 2-dimetil-amino-metil-tiazol-4-il-metanol, 12,8 g 2-merkapto-etil-amin-hidroklorid (ciszteamin-hidroklorid) és 160 ml 48%-os, vizes bróm-hidrogénsav-oldat elegyét körülbelül 11 órán át körülbelül 100 °C hőmérsékleten keverjük. Utána az illékony részeket csökkentett nyomáson, forgó rendszerű desztilláló készüléken ledesztilláljuk. A maradékhoz vizet adunk, és az illékony részeket újra ledesztilláljuk. Az így kapott maradékot a fenti reakcióban keletkező 2-(2-dimetil-amino-metil-tiazol-4-il-metiltio)-etil-amin-trihidrobromidot etanolban feloldjuk. Az etanolt ledesztilláljuk, és a maradékot újra feloldjuk etanolban. Az etanol ledesztillálása útján nedvszívó anyagot kapunk, amelyet metanol és etil-acetát elegyéből étkristályositunk. Ily módon 2-(2-dimetil-amino-metil-tiazol-4-il-metiltio)~etil-amin-trihidrobromidot kapunk. Analízis: számított: C: 22,80, H: 4,25, Br: 50,56, N: 8,86, S: 13,60%; talált: C: 23,02, H: 4,31, Br: 50,64, N: 8,80, S: 13,60%. NMR-spektrum (DMS0-d6, belső standard: tetrametil-szilán, delta): 2,55-3,2 (m, 4H), 2,84 (s, 6H), 3,92 (s, 2H), 4,74 (s, 2H), 7,2-7,7 (széles, 1H), 7,94 (s, 1H,), 7,92 (széles 3H), 10,22 (széles, 1H). A fent leírt módon eljárva, 10,1 mmól 2- - ( metil-amino-me til) -tiazol-4-il-metanol-dihidroklorid, 1,15 g ciszteamin-hidroklorid és 15 ml 48%-os, vizes bróm-hidrogénsav-oldat elegyét körülbelül 7,5 órán ét körülbelül 100 °C hőmérsékleten keverjük. A vizet és a bróm-hidrogénsavat forgó rendszerű desztilláló készüléken ledesztilláljuk, és a fenti reakcióval keletkező 2- (2-metil-amino-metil-tiazol-4-il-metiltio)-etil-amin-trihidrobromidot vízben feloldjuk. A vizet ledesztilláljuk, a maradékot újra feloldjuk vízben, és a vizet újra le desztilláljuk. Ezután a maradékot feloldjuk kevés vízben, és hozzáadjuk 5,5 g kálium-karbonét 15 ml vízzel készült oldatát. A meglúgositott oldatról az oldószert ledesztilláljuk. A szabad bázis formájában maradékként kapott 2-{2-metil-amino-metil-tiazol-4-il-metiltio)-etil-amint etanolos szuszpendáljuk, és az etanolt ledesztilláljuk. Ezután a maradékot kétszer izopropanolban szuszpendóljuk, majd a maradékot forró izopropanollal többször kivonatoljuk. Az egyesített izopropanolos kivonatokat megszűrjük, és a Bzűrletről az oldószert ledesztilláljuk. A maradékként kapott sárga színű olajat feloldjuk kloroformban, és az oldatlan részeket kiszűrjük. A szűrletről az oldószert ledesztilláljuk, ily 27. példa módon sárga olaj formájában 1,59 g 2-(2-me-til-amino-metil-tiazol-4-il-metiltio)-etil-amint kapunk. NMR-spektrum (CDCh, belső standart: tetrametil-szilán; delta): 1,53 (átfedő a, 3H), 2,53 (s, 3H), 2,62 (t, 2H), 2,86 (t, 2H), 3,81 (s, 2H), 4,04 (b, 2H), 7,04 (s, 1H). A jelen példa szerint előállított primer amint előállíthatjuk egy másik módszer szerint oly módon, hogy a 2-dialkil-amino-alkil-tiazol-4-il-metil-klorid valamely savaddiciós sóját ciszteamin valamely savaddiciós sójával összeömlesztjük. Ezt az eljárást az alábbi példa szemlélteti: B) módszer 1,92 g 2-dimetil-amino-metil-tiazol-4-il-metil-klorid-hidrokloridot és 0,96 g ciszteamin-hidrokloridot alaposan összekeverünk, és a keveréket vízmentes körülmények között, 1 óra alatt, lassan körülbelül 100 °C hőmérsékletre melegítjük. Utána az elegyet 6 órán át 104-110 °C hőmérsékleten tartjuk, ezalatt a reakció lényegében teljesen lejátszódik, amint ezt a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat jelzi (szilikagél lemezek, futtatóelegy: etanol és 0,88 g/cm3 sűrűségű ammónium-hidroxid-oldat 95:5 arányú elegye). Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, és szükséges legkisebb mennyiségű vízben feloldjuk. Az oldatról a vizet forgó rendszerű desztilláló készüléken ledesztilláljuk, és a megszilárduló maradékot metanol és etil-acetát elegyéből átkristályositjuk. Ily módon nedvszívó, kristályos anyag formájában 2-(2-dimetil-amino-metil-tiazol-4-il-metiltio)-etil-amin-trihidrokloridot kapunk, op.: 165-172 °C (BÓsav fejlődése mellett). Analízis: számított: C: 31,72, H: 5,91, Cl: 31,21, N: 12,33, S: 18,82%; talált: C: 31,63, H: 6,15, Cl: 31,34, N: 12,62, S: 18,63%. 28. példa 2-Metiltio-5-(6-metil-3-piridil)-oxi-4-pirimidon 5,5 g nátrium-hidridet 125 ml vízmentes dimetil-formamidban szuszpendalunk, majd részletekben hozzáadunk 25,01 g 3-hidroxi-6- -roetil-piridint. A reakcióelegyet körülbelül 1 órán át keverjük, majd jeges hűtés mellett hozzáadjuk 40,7 g bróm-ecetsav-etil-észter 20 ml dietil-éterrel készült oldatát. Az elegyet körülbelül 3 napig BzobahőmérBéklelen keverjük, majd a kivált szilárd anyagot kiszűrjük. A szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk vízben. A vizes oldatot 19 ml 12 normál, vizes sósavval megsavanyítjuk, majd dietil-éterrel többszőr kirázzuk és a dietil-éteres részeket elöntjük. A savas vizes s 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
