192951. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fekélyellenes hatású pirimidin-származékok előállítására
3 192951 4 A találmány tárgya eljárás emésztéses fekélyek kezelésére alkalmas íh-receptor antagonisták előállítására. Részletesebben, a találmány tárgya eljárás ilyen élettani hatásokkal rendelkező új pirimidin-Bzármazékok előállítására. Az eddigi legeredményesebb fekélyellenes gyógyszer a (XXI) általános képletű cimetidin, lásd például a 3 950 333. számú amerikai szabadalmi leírást, továbbá J. Int. Med. Rés., 3, 86 (1975). Nem kétséges, hogy a cimetidin bevezetése nagy előrelépést jelentett az emésztéses fekélyek gyógyításában. E gyógyszer teljes forgalma már jóval meghaladja az egy milliárd dollárt. Az orvosi szakirodalomban azonban a közelmúltban megjelent néhány olyan cikk, amely a cimetidin által kiválasztott, nem-kívánatos mellékhatások lehetőségét taglalja. így továbbra is Bzükség van ezen a hatásterületen új és hatásos szerekre, amelyeknek a lehető legkevesebb mellékhatásuk van. Azt találtuk, hogy a (XX) általános képletű, ahol R ób R1 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, R2 jelentése 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, X jelentése kénatom vagy oxigénatom, A jelentése 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó alkiléncBoport vagy -0(CHi)p- általános képletű csoport, ahol p jelentése 0 vagy 1, B jelentése piridil-, imidazolil-, tiazolilvagy furilcsoport, melyek adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal, 1-3 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal és/vagy hidroxilcsoporttal helyettesítettek, pirimidin-szérmazékoknak és sóiknak értékes fekélyellenes hatásuk van. A (XX) általános képletű pirimidin-származékok közül előnyösek azok, ahol R jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, R1 és R2 jelentése 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, X jelentése oxigénatom, A jelentése metiléncsoport és B jelentése adott esetben hidroxilcsoporttal, me toxic söpört tál vagy metilcsoporttal helyettesített piridilcsoport, továbbá ezek gyógyászatiig elfogadható sói. A (XX) általános képletben a 4-pirimidon-gyűrűt, illetve a 4-pirimidin-tion-gyűrűt az (a) általános képlettel jellemeztük. Szem előtt kell azonban tartanunk, hogy ezen (a) általános képlet tautomer viszonyban áll a (b) és (c) általános képletekkel is. Nyilvánvaló, hogy valamennyi ilyen tautomer beletartozik a jelen tartomány oltalmi körébe. Az (a) általános képlettel jellemzett vegyületeket lH-4-pirimidonoknak, a (b) általános képlettel jellemzett vegyületeket 1, 3H-4-pirimidonoknak, éB a (c) általános képlettel jellemzett vegyületeket 3H-4-pirimidonoknak nevezzük. Függetlenül attól, hogy egy adott vegyület megnevezésénél a fenti nevek közül melyiket használjuk a találmány oltalmi körébe beletartoznak a többi tautomerek is. Hasonló módon, a pirimidin-gyürű ketoenol tautomériát is mutat, az I-reakcióvázlattal szemléltetett tautomer egyensúlyban részt vesznek hidroxi- illetve merkapto-pirimidin-származékok is. E tautomer formák ugyancsak valamennyien beletartoznak a találmány oltalmi körébe. A 4-pirimidon-típusú vegyületek tanulmányozása azt mutatja, hogy e vegyietekben a pirimidon-gyűrű körülbelül a fele-fele arányban az (a) és (c) általános képletű tautomer formájában van jelen, továbbá a (b) általános képlettel jellemezhető tautomer akkor lép fel, ha a gyűrű 2-es szénatomján elektronszívó helyettesítő van. Egyébként az (a), (b) és (c) általános képletekkel leírható oxo-formák túlsúlyban vannak a (d), (e) és (f) általános képletekkel leírható enol-formákkal szemben. A (XX) általános képletben szereplő csoportok fenti meghatározásában az 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport lehet például metil-, etil-, n-propil- vagy izopropilcsoport. A B helyén szereplő heteroaromás csoport lehet például 2-, 3- vagy 4-piridil-, 2- vagy 3-furilcsoport vagy imidazol-2- vagy 4- -il-csoport. Hasonló módon, a heterociklusos gyűrűn az alkil-, alkoxi- és hidroxilcsoportok a gyűrű bármely szabad helyén elhelyezkedhetnek. A (XX) általános képletű vegyületekben B helyén előnyösen olyan 2-, 3- vagy 4-piridilcsoportok állnak, amelyek helyettesíthetóként egy vagy két metilcsoportot, metoxicsoportot vagy hidroxilcsoportot viselnek, ilyen előnyös csoportok a 2-piridil-, 3-piridil-, 4- -piridil-, 6-metii3-piridil-, 5-metil-3-piridil-, 2-metil-3-piridil-, 3-metoxi-4-piridil- és a 2- -metoxi-4-piridil-csoport. A jelen tanulmány szerinti vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói lehetnek szervetlen savakkal képzett savaddíciós sók, ilyenek például a sósavval, salétromsavval, foszforsavval, kénsawal, bróm-hidrogénsavval, jód-hidrogénsavval, foszforossawal éB más hasonlókkal képzett sók, továbbá szerves savakkal képzett savaddíciÓB sók, e célra alkalmas szerves savak például az alifás 1- és 2-értékű karbonsavak, a fenilcsoporttal helyettesített alkánsavak, hidroxilcsoporttal helyettesített alkánsavak és kétértékű alkánsavak, aromás savak, alifás és aromás szulfonsavak, és más hasonlók. Ilyen, gyógyászatilag elfogadható sók tehát például a szulfátok, piroszulfátok, biszulfátok, szulfitok, biszulfitok, nitrátok, foszfátok, monohidrogén-foszfótok, dihidrogén-foszfátok, metafoszfátok, pirofoszfátok, kloridok, bromidok, jodidok, fiuoridok, acetátok, propionótok, deka-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
