192942. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált feniléterek előllítására
19 192942 például egy keményítő, agar, alginsav vagy ennek valamely sója, például a nátriumalginát, és/vagy pezsgökeverék vagy adszorpciós anyag, színező-, Ízesítő- és édesítőanyag. Továbbá a gyógyászatban hatásos új vegyületek parenterális adagolásra alkalmas készítményekként vagy infúziós oldatok alakjában használhatjuk. Az ilyen oldatok előnyösen izotónikus vizes oldatok vagy szuszpenziók, melyeket, például a liofilizált készítményeket is, melyek a hatóanyagot egymagukban, vagy egy hordozóanyaggal, például manittal együtt tartalmazzák, a szokásos módon állíthatjuk elő. A gyógyászati készítmények sterilizáltak lehetnek, és/vagy segédanyagokat, például konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- és/vagy emulgeálószereket, oldódást elősegítő anyagokat, ozmózis nyomás szabályozására sókat és/vagy pufferanyagokat tartalmazhatnak. A találmány szerinti gyógyászati készítmények, kívánt esetben további nem szinergetikus hatású gyógyászatilag hatásos készítményeket tartalmazhatnak, és az önmagukban ismert módszerek szerint, a szokásos keverő-, granuláló-, drazsírozó-, oldó- és liofilizáló eljárásokkal állíthatók elő, és körülbelül 0,1%-100%, főként 1-50% aktiv anyagot, a liofilizátumok legfeljebb 100% aktív anyagot tartalmaznak. Az adag függ az adagolás módjától, a fajtától, kortól, és/vagy egyéb egyéni tulajdonságoktól. Így például a napi gyógyszermennyiség I általános képletű ß-receptor-blokkoló hatású vegyületet alkalmazva, egy vagy legfeljebb 4 részletben adagolva melegvérűnek 0,03-3 mg/kg és egy körülbelül 70 kg súlyú melegvérünek adagolva előnyösen 0,02-0,2 g. A következő példák közelebbről mutatják be a találmányt. A hőmérsékleti értékeket Celsius fokokban adtuk meg. 1. példa 9,7 g nyers l-[N-benzil-2-(3-karbamoii-4-hidroxi-fenoxi)-etilamino]-3-{4-[I-metil-4- -(trifluor-metil)-lH-imidazol-2-il]-fenoxi}-2- -propanol 100 ml metanollal készített oldatát normál körülmények között 1 g palládium-szén katalizátor jelenlétében (5%) a hidrogén-felvétel megszűnéséig hidrogénezzük. Eközben a reakciótermék egy része kiválik az oldatból. A szuszpenziót 200 ml 1:1 arányú dioxán-metanol eleggyel hígítjuk, melegítjük, majd egy szűrősegédanyagon át szűrjük. A szűrletet forgó bepárlón pároljuk be, a maradékot metanolból kétszer átkristályositjuk. így az l-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etilamino]-3-(4-[ l-metil-4-(trifluor-metil)-lH-imidazol-2-il]-fenoxi}-2-propanolt nyerjük, mely 195-197 °C-on olvad. A szokásos módon előállított monometánszulfonát acetonitrilböl átkristályositva 139- -142 °-on olvad. A kiindulási anyagként alkalmazott 1 — [N — -benzil-2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etilamino]-3-(4-[I-inetil-4-(Lrifluor-metil)-imidazol-2-il]-fenoxi}-2-propanolt a következőképpen állíthatjuk elő: a) 12 g 2-[4-(2,3-epoxi-propoxi)-fenil]-4- (trifluor-metil)-imidazol [J. Med. Chem.20, 024 (1977)1 dimetil-formamiddal készített oldatához jéggel történő hűtés közben 2 g uátriumhidrid diszperziót (55% olajban) adunk, és a keletkezett sárga szuszpenziót másfél órán át keverjük szobahőmérsékleten. Azután 8 g metiljodidot adunk hozzá, és további 12 órán ét keverjük szobahőmérsékleten, majd vízre öntjük és többször extraháljuk ecetsav-etilészterrel. A szerves fázist elválasztjuk, az oldószert eltávolítjuk, a maradékot kloroformban oldjuk és szilikagélen át szűrjük. A szűrletet ismét bepároljuk, a maradékot éter-hexán elegyból átkristályositjuk, így a 2-[4-(2,3-epoxi-propoxi)-fenil]-l-metil-4-(trifluor-metil)-imidazolt nyerjük, mely 65-68 °C-on olvad. b) 5 g 2-[4-(2,3-epoxi-propoxi)-fenil]-l-me- I il—4— ( trifluor-metil)-imidazol és 4,7 g 5—[2—- (benzilamino)-etoxi]-szalicilamid 100 ml izopropanollal készített oldatát 15 órán át forraljuk visszafolyatás közben, majd az oldószer forgó bepárlón távolítjuk el. így olajos anyag alakjában nyerjük a nyers l-[N-ben: il-2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etilamino]-3-{4-[I-metil-4-(trifluor-metil)-imidar.ol-2-il]-fenoxi}-2-propanolt, melyet közvetlenül feldolgozhatunk. 2. példa 5,0 g l-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-N-benzil-etilamino]3-{4-[5-(/4-trifluor-- metil/-i-benzil-lH-imidazol-2-il)-2-furil]-- fenoxi}-2-propanol 50 ml metanollal készített oldatát 1 g 5%-os palláclium-szén katalizátor jelenlétében normál nyomáson, 50°-on a hidrogén-felvétel megszűnéséig hidrogénezünk. a keletkezett szuszpenziót 1 liter metanollal felfűzzük és forrón szűrjük. A szűrletet forgó bepárlón kis térfogatúra pároljuk be, 5,3 g metánszulfonsavat adunk hozzá, az oldatot kis ideig melegítjük, majd hűtve kristályosítjuk. A nyersterméket metanolból átkristályosítva, a 232-234° olvadáspontú 1—[2—- (3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etilamino]-3-- {4-(5-(4-/trifluor-metil/" lH-imidazol-2-il )-2-- furil]-fenoxi}-2-propanolt nyerjük. A kiindulási anyagként alkalmazott 1—[2— - (3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-N-benzil-etilf.mino]-3-{4-[5-(4-/trifluor-metil/-l-benzil-- lH-imidazol-2-il)-2-furil]-fenoxi}-2-propanolt e. következőképpen állíthatjuk elő: £■) 64,0 g 1,4-anizidint 370 ml vízben f zuszpendálunk, majd 172 ml tömény sósavat í dunk hozzá. A reakcióelegyet jéggel lehűtjük, majd egy óra alatt, keverés közben C6,4 g nátriumnitrit 120 ml vízzel készített cldatát csepegtetjük hozzá. Másfél óra múlva 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
