192942. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált feniléterek előllítására
Más I általános képletü vegyületeknél mind a ß-receptor-blokkoló, mind mindenekelőtt a ű-receptor-stimuláló hatás kimutatható. Ezek a vegyületek egyrészt tengerimalac-sziven végzett in vitro kísérletekben hatásos kardiális /3-receptor-blokkolóknak bizonyultak, másrészt narkotizált macskákon végzett in vivo vizsgálatok során erősen ható, túlnyomóan /5-receptor-stinmláló vegyületeknek, melyek ezenkívül ß-receptor-blokkolo hatásúak is voltak. Ehhez a csoporthoz tartoznak például az olyan vegyületek, melyekben Ar -NH-csoportot gyűrűtagként tartalmazó heterociklusos csoport. így például az l-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etil-amino]-3-4-[(4-trifluor-metil)-lH-imidazol-2-il]-fenoxi-2-propanol macskákon végzett in vivo kísérlet során ß-receptor stimulálást mutatott. Mellékhatásként az ilyen jellegű vegyületeknél vérnyomáscsökkenés és az adrenerg cc-receptorok enyhe blokádja mutatkozott. A fenti gyógyászati hatásokat megfelelő farmakológiai kísérletekben, általános vizsgálati módszerekkel mutattuk ki. így az új, ß-blokkoló hatású vegyületek izoproterenollal indukált tachykardiával szemben gátló hatást mutattak ki izolált tengerimalac-szív esetén 0,001-1 Mg/ml koncentráció-tartományban, illetve narkotizált macskák esetén 0,001-10 mg/kg intravénás dózis esetén. Az izoproterenollal indukált vazodiláció gátlása az Artéria femoralisban perfundált, narkotizált macskák esetén az intravénás adagolás esetén mutatott kardioszelektivitás mértékétől függően csak magasabb dózisok esetén figyelhető meg. Az I általános képletű vegyületek fl-blokkoló hatása melletti ISA a narkotizált, rezerpinnal előkezelt macskák alap-szivfrekvenciájának emelkedésében mutatkozik, mely 0,001-3 mg/kg intravénás adagolás mellett jelenik meg. Az új vegyületek narkotizált macskákba 0,01-10 mg/kg dózisban, intravénásán történő adagolás mellett csökkentik az artériás vérnyomást. A bradikardiás hatás narkotizált macskákon 0,01-10 mg/ /kg dózisnál jelentkezik, és spontán működő, izolált tengerimalac jobb pitvar esetén 1-30 Mg/ml koncentrációnál mutatható ki. Az oc-blokkoló hatás például izolált patkány Vas deferens noradrenalinnal indukált kontrakciójának antagonizálásában jelentkezik, 1-30 Mg/ml koncentráció-tartományban. Az új I általános képletü ß-blokkolo vegyületek, melyek adott esetben kardioszelektívek és ISA hatásúak, például Angina pectoris, hipertrof Cardiomyopathia és szívritmus-zavarok kezelésére, valamint vérnyomáscsökkentő szerként alkalmazhatók. További terápiás alkalmazási lehetőség például magas intraokularis nyomás vagy Thyreotoxikosis esetén. A találmány szerinti /3-receptor-stimuláló hatású I általános képletű vegyületek a szivfrekvenciát és myocardialis összehúzódás! erőt növelik 0,001-1 pg/ni. koncentráció-határok között, izolált tengerimalac-pitvar esetén, és fokozzák a szívfrekvenciát rezeprinnel előkezelt, narkotizált macskákon 0,001-1 mg/ /I g intravénás dózis esetén. Ugyanakkor, a narkotizált macskák vérnyomásának csökkentéséhez szükséges dózis magasabb, azaz körülbelül 0,01-10 mg/kg, azaz, az új vegyületek előnyösen inkább a kardiális ^-receptorokat (ßi~receptorokat) stimulálják, mint a véredények /J-receptorait (/3;-receptorok), és ilyen szempontból különböznek az Isoproterenoltól, mely a szív és a véredények ß-receptorait körülbelül egyformán stimulálja. Az új, /3-receptor-stímuláló hatású vegyületek ezért pozitív inotrop hatású szerekként, főleg Cardiotonicumként alkalmazhatók, szívizom-elégtelenségek kezelésére, önmagukban, vagy más készítményekkel, például szivglikozidokkal együtt. Az új I általános képletű vegyületek értékes közbenső termékek más, szintén értékes, főként gyógyászatban hatásos vegyületek előállításánál. Az izoprenalinnal indukált tachikardiával szembeni gátló hatást izolált tengerimaiac szivén az alábbi módszerrel mutattuk ki: Körülbelül 500 g súlyú fehér hím Pirbright tengerimalacokból (Tif:DHP) izolált sziveket Langendorff módszerével perfudáltunk oxigénezett (95% Oz, 5% COz) Krebs-Henseleit-oldattal, mely 20 Mg/ml uszkorbinsavat és 15 Mg/ml EDTA-nátriumot tartalmazott, 63 vízcszlop centiméter hidrosztatikus nyomáson, 36 °C hőmérsékleten. A szívműködés mértékét, az összehúzódás erejét és a koszorúér áramlást folyamatosan ellenőriztük. Körülbelül 30 perces kezdeti kontroli-periódus utár a perfudáló oldathoz 0,005 Mg/ml DL-izoprenalin-szulfátot adtunk. Ezután meghatároztuk a vegyületek folyamatosan növekvő koncentrációjának az izoprenalinnal indukált tach kardiára mutatott hatását, melynek során minden koncentráció hatását 10 percen át tartottuk meg. Az alap-szív frekvenciára, és az izoprenalin által létrehozott k.ronotóp és vazodilativ szimptómákra gyakorolt hatás érzéstelenített rezerpinnei kezeit macskákon \ kísérletet mindkét oldalon vagotomizált és heparinnal kezelt korcs macskákon Tif:RAIf (SPF) végeztük, melyeket a kísérlet előtt 20 órával rezerpinnei előkezeltünk, majd pentobarbiton-nátriummal (Nembutal": kb. 30 mg/kg szubkután + 5 mg/kg/óra i.v.) érzéstelenítettünk. A baloldali femorális artériába kanült vezettünk be, és á perfúziót a macska saját vérével végeztük, melyet állandó értéken áramoltattunk perfúziós szivatytyúva'. A perfúziós nyomást, mely közvetlenül arányos a femorális artériában az ér el5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
