192942. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált feniléterek előllítására
.11 1929*2 92 panolbôl, aktív szén alkalmazásával kristályosítunk át. A keletkezett l-[2-{3-karbamoil-4- -hidroxi-fenoxi)-etilamino]-3-[4-(4-metil-5-trifluormetil-4 II-1,2,4-triazol-3-il )-fenoxi]-2-propanol 151-153°-on olvad. A kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő: a) 12,8 g trifluoracetilhidrazin 100 ml kloroformmal készített szuszpenziójához 20 ml trietinamint adunk. Keverés közben ehhez 20 g nyers 4-metoxi-N-metil-benzimid-klorid 50 ml kloroformmal készített oldatát csepegtetjük úgy, hogy a belső hőmérséklet ne emelkedjék 40-45° fölé. A reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten, majd bepároljuk. A maradékot etilacetát és 2 n nátriumkarbonátoldat között oszlatjuk meg, a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A részben kristályos maradékot éterrel felkeverjük, a kristályos részt szűrjük és etanolból kétszer átkristályosítjuk, így a 3-(4-metoxifenil)-4-metil-5-trifluormetil-4H-l,2,4-triazolt kapjuk, mely 155-160°-on olvad. b) A keletkezett vegyület 8,05 g-ját és 5,1 g L-metionint nitrogénatmoszférában 56 ml metánszulfonsavban oldunk és 48 órán át 120° fürdőhőmérsékleten melegítjük. Lehűtés után a reakcióelegyet körülbelül 200 ml jeges vízre öntjük és pH-ját tömény ammóniaoldat hozzáadásával 9-10 értékre állítjuk. Eközben a nyers 3-(4-hidroxifenil)-4-metil-5- -trifluormetil-4H-l ,2,4-triazol kristályosodik ki, mely 204°-on zsugorodik és 210-212°-on olvad. c) Az előző pontban leírtak szerint nyers termék 6,9 g-ját 11,8 g káliumkarbonátot és 4,5 ml epiklórhidrint 100 ml acetonban 24 órán át forralunk visszafolyatás és keverés közben. A reakcióelegyet szűrjük és bepároljuk, így egy barna színű, szennyezett olajos anyagot nyerünk, melyből 100 ml 2 n nátriumhidroxid-oldattal és 1,0 g terabutilammóniumhidrogénszulfát 200 ml diklórmetános oldatával 15 órán át 20°-on kezelve a tiszta 3- -[4-(2,3-epoxipropoxi)-fenil]-4-metil-5-trifluormetil-4H-l,2,4-triazol különíthető el, mely izopropanolból átkristályosítva 104-106°-on olvad. d) Ezt a terméket 7,0 g 5-(2-benzilamino-etoxi)-szalicilamiddal a 4. példa c) pontjában leírtak szerint reagáltatjuk és dolgozzuk fel, így habszerú anyag alakjában nyerjük a nyers l-{N-benzil-[2-(3-karbamoil-4-hidroxifenoxi)-etilamino]}-3-[4-metil-5-trifluormetil-4H-l,2,4-triazol-3-il)-fenoxi]-2-propanolt, melyet tisztítás nélkül használunk fel. 16 * 16. példa 22 g nyers l-[N-benzil-2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etilamino]-3-[4-(l-metil-5- -trif luormetil-lH-1,2,4-triazol-3-il)-fenoxi]-2--propanolt oldunk 320 ml metanolban és 2 g palládium-szén katalizátor (5%) jelenlétében normál körülmények között hidrogénezzük a számított mennyiségű hidrogén felvételéig {3 óra). A részben kristályos terméket 1000 ml dioxán hozzáadásával és melegítéssel oldatba visszük, a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot körülbelül 400 ml dioxánból átkristályosítjuk, így az 1- -[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi-etilamino]-3-[4-(l-metil-5-trifluormetil-lH-l,2,4-triazol-3-il)-fenoxi]-2-propanolt nyerjük, mely 206-208°-on olvad. A kiindulási anyagot a kővetkező módon állítjuk elő: a) 80 g etil-(4-metoxi-benzimidát) és 23 g metilhidrazin 1000 ml etanollal készített oldatát 16-18 órán át forraljuk visszafolyatás közben, majd bepároljuk. A kristályos maradékot izopropanolból kristályosítjuk át, igy az l-metil-4-metoxi-benzamidrazont nyerjük, mely lll-113°-on olvad. b) A keletkezett termék 25,5 g-ját 250 ml dioxánban oldjuk és keverés közben 33,6 g trifluorecetsavanhidridet csepegtetünk hozzá. Az exoterm reakció befejeződése után a reakcióelegyet további 2 órán át keverjük, bepároljuk, a maradékot 500 ml toluolban oldjuk és az oldatot egy éjszakán át vízleválasztó alkalmazásával, 1 ml metánszulfonsav jelenlétében melegítjük. A toluolos oldatot ezután 50 ml 2 n káliumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kristályos maradékot éter-petroléter elegyböl kristályosítjuk át, igy a 82-83° olvadáspontú 3-(4-metoxifenil)-l-metil-5-trifluormetil-lH-l,2,4-triazol keletkezik. c) Ebből a termékből a 15. példa b) pontjában leírt módon nyerjük a 3-(4-hidroxifenil)-l-metil-5-trifluormetil-lH-l,2,4-triazolt, mely éterből átkristályositva 189-190°-on olvad. d) 20,2 g előző pontban leirt módon előállított terméket adunk 20,6 g káliumkarbonát 150 ml epiklórhidrinnel készített forrásban lévő oldatához. A reakcióelegyet 30-40 percen át forraljuk visszafolyatás közben, majd melegen szűrjük és bepároljuk. A keletkezett nyers termékből a 15. példa c) pontja szerint állítjuk elő a tiszte 3-[4-(2,3-epoxipropoxi)-fenil]-l-metil-5-trifluormetil-lH-l,2,4-triazolt, mely izopropanolból átkristályositva 110-lll°-on olvad. e) Ez utóbbi termék 11 g-jából a 4. példa c) ponja szerint állítjuk elő 10,0 g 5-[2- -(benzilamino)-etoxi]-szalicilamiddal reagáltatva a nyers l-[N-benzil-[2-(3-karbamoil-4- -hidroxi-fenoxi)-etilamino]-3-[4-(l-metil-5-trifluormetil-lH-l,2,4-triazol-3-il)-fenoxi]-2-propanolt sűrűn folyó olajos anyag alakjában, melyet tisztítás nélkül dolgozunk fel. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 17
