192942. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált feniléterek előllítására
192942 :6-( benzilamino)-etoxi ]-szalicilamid dal izopropanolban. Feldolgozás után beige színű por alakjában nyerjük a nyers l-[N-benzil-2-(3~ -karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etilamino]-3-[4- -(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-fenoxi]-2-propanol-hidrokloridot, melyet tisztítás nélkül dolgozhatunk fel. 7. péld.i 11,6 g l-[N-benzil-2-(3-karbamoil-4- -hidroxi-fenoxi)-etilamino]-3-[4-(3,5-dikarbetoxi-2,6-dimetil-piridin-4-il)-fenoxi]-2-propanolt az 1. példában leirt eljárás szerint hidrogénezünk és feldolgozunk. A keletkezett bázist izopropanolban reagáltatjuk fumársavval, és a keletkezett sót etanolból átkristályositjuk. 0,07 mbar-os vákuumban és 80°-on 15 órán át szárítjuk; így a semleges l-[2-(3- -karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etilamino]-3-[4- -(3,5-dikarbetoxi-2,6-dimetil-piridin-4-il)-fenoxi]-2-propanol-fumarátot kapjuk, mely 1/4 mól kristályvíz tartalmú. Olvadáspontja 133- -135°. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: a) 19,8 g 2,6-dimetil-4-(4-hidroxi-fenil)-l,4- -dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-etilésztert olvasztunk meg 3,7 g kénnel 30 perc alatt 220° fürdőhőmérsékleten. A reakció keveréket forró acetonitrilben oldjuk, és az oldatot aktívszénnel kezeljük. Lehűtve a 2,6-dimetil-4-(4-hidroxi-fenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-dietilészter kristályosodik ki, amely még tartalmaz ként. A terméket egy szublimációs készülékben 90°-on, 0,07 mbar nyomáson hevítve, a kén nagyobb része eltávolítható. A termék olvadáspontja 172-174°. b) A keletkezett 2,6-dimetil-4-(4-hidroxi-fenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-dietilészter 9,0 g-ját 0,723 g fémnátriumból és 80 ml etanolból készített oldatban oldjuk. Ezt aztán 11,9 ml epiklórhidrin 80 ml etanollal készített, forrásban lévő oldatához csepegtetjük, lehűtés után a kivált nátrium-kloridot kiszűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot éterben oldjuk, majd egymást követően vizes 1 n nátrium-hidroxid-oldattal, 1 n sósavval, telített, vizes kálium-hidrogén-karbonát oldattal és végül vízzel mossuk. Az éter ledesztillálása után a nyers 2,6-dimetil-4-[4-(2,3-epoxi-propoxi)-fenil]-piridin-3,5- -dikarbonsav-dietilésztert nyerjük, sárga, olajos anyag alakjában. c) A keletkezett 2,6-dimetil-4-[4-(2,3-epoxi-propoxi)-fenil]-piridin-3,5-dikarbonsav-dietilésztert az 5. példa c) pontjában leírtak szerint reagáltatjuk izopropanolban 5—[2— -(benzilamino)-etoxi]-szalicilamiddal. A keletkezett hidrokloridot telített, vizes kálium-hidrogén-karbonát-oldattal történő kezeléssel alakítjuk a szabad bázissá, mely az l-[N-benzil-2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etilamino]-3-[4-(3,5-dikarbetoxi-2,6--dimetil-piridin-4-il)-fenoxi]- 2-propanol. A terméket tisztítás nélkül dolgozzuk fel. 8. példa 0,95 g nyers l-[N-benzii-2-(3-karbamoil-4-benziloxi-fenoxi)-etilamino'-3-{4-(l-metil-4-(trifluor-metil)-lH-imidazol-2-il]-fenoxi}-2- -propanolt 10 ml metanolban 0,3 g palládiumszén katalizátor (5%) jelenlétében, normál körülmények között a hidrogénfelvétel megszűnéséig hidrogénezünk. A folyamat közben a reakciótermék egy része kiválik. A szuszpenziót 20 ml 1:1 arányú dioxán- metanol eleggyel hígítjuk, melegítjük, majd egy szűrő segédanyagon keresztül szűrjük. A szűrletet bepároljuk, és a maradékot kétszer kristályosítjuk át metanolból. Így a 195-197° olvadásponti j l-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)~ -etilíi.mino]-3-{4-[l-metil-4-(trifluor-metil)-lH-imidazol-2-il]-fenoxi}-2-propanolt nyerjük. A kiindulási anyag például a következőképpen állítható elő: a) 57,3 g 5-[2-(benzilamino)-etoxi]-szalicilamidot 280 ml dimetil-formamidban oldunk, és részletenként összesen 8,8 g nátrium-hidridet adunk hozzá. 2 óra múlva a reakcióelegjhez 25,5 ml benzilklorid 40 ml dimetil-formamiddal készített oldatát csepegtetjük, majd két órán át keverjük. Ezután 2,8 liter jég-víz keverékre öntjük, és; egymást követően etilacetáttal és éterrel extraháljuk. A szerves fázist 2 n nátrium-hidroxid-oldattal, majd vízzel mossuk és aktívEizénnel kezeljük. A szerves szűrlethez 200 ml 2 n sósavat adunk, 15 percen át keverjük, majd a kiváló hidrc-kloridőt szűrjük. Ezt vízzel, etilacetáttal, najd éterrel mossuk, ezután 600 ml forró metanolban oldjuk. 650 ml éter hozzáadása után nyerjük a 2-benzil-oxi-5-[2-(benzilamino)-etoxi]-benzamid-hidrokloridot, mely 200- -203c-on olvad. b) 31,3 g 2-benziloxi-5-[2-(benzilamino)-etoxi]-benzamidot reagáltatunk 500 ml propanolban az 5. példa c) ponjában leírtak szerint 17,7 g 4-(2,3-epoxi-propoxi)-benzaldehiddcl. így az l-[N-benzil-2-(3-karbamoil-4- benziloxi-fenoxi)-etilamino]-3- (4-formil-fenoxi)- 2-propanol-hid rokloridot nyerjük. c) 5,25 g kristályos nátrium-acetát 20 ml vízzel készített oldatához 5,25 g 1,1,1-trifluor-3,3-dibrómacetont adunk, és a keveréket 1 óránt át keverjük 100°-on. Ezután a reakcióelegyet egy részletben adjuk 8,9 g 1-[N-benzil-2-(3-karbamoil-4-ben::iloxi-fenoxi)-etilamino]-3-(4-formil-fenoxi/-2-propanol 180 ml metanollal készített oldatához szobahőmérsékleten. Ezután jéggel történő hűtés közben 10 perc alatt 24 ml i;ömény ammónia-oldf.tot, körülbelül 25%-os, csepegtetünk hozzá. 48 órán ét keverjük szobahőmérsékleten, majd bepároljuk. A maradékot vízben oldjuk és az oldatot etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist telitett, vizes nátrium-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
