192876. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az 5-ös helyzetben helyettesített 5,10-dihidro-11H-dibenzo-[b,e] [1,4]-diazepin 11-on származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerek előállítására
11 192876. 12 déktalanul feloldódik. Az oldatot aktív szénnel forraljuk, szűrjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot még egyszer izopropanollal felforraljuk, és lehűlés után a hidrokloridot 5 leszívatjuk. Hozam: 5,24 g (elméleti hozam 41,7%-a) op.: 236 ®C (bomlás közben). Elemzési adatok a CisHsaNtOi.jCl (hidrát 1/2 mól vízzel) képlet alapján: 10 számított»: C 55,42 H 5,29 N 8,91 Cl 11,45 víz 4,4% talált»: C 55,07 H 5,33 N 8,21 Cl 11,20 víz 4,5» 15 5. példa 5,10-dihidro-5-[bisz(2-hidroxi-etil)-amino-acetil]-llH-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-ll-on 20 5,73 g (0,02 mól) 5-klór-acetil-5,10-dihidro-1 lH-dibenzo[ b,e][ 1,4]diazepin-l 1-on és 100 ml kloroform elegyét forrásig melegítjük, 1 óra alatt 8,44 g (0,08 mól) dietanolamin kevés kloroformmal készített oldatát csepegtet- 25 jűk az elegyhez és a forró elegyet 3 órán át keverjük. Lehűlés után a kloroformos fázist 20 ml 4 sX-os nátriumhidrogén-karbonát-oldattal, utána kétszer 10-10 ml, majd egyszer 5 ml 1:2 higítású sósavval kirázzuk. Az 30 egyesített sósaVas fázisokat 1:1 hígitású ammóniumhidroxid-oldatba öntjük. A lúgos oldatot 50-50 ml kloroformmal háromszor extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáttal vízmentesítjük és szárazra pá- 35 roljuk. A maradékot 10 ml izopropanolban melegen oldjuk és az oldatot oltókristállyal oltjuk. A kapott kristályokat leszivatjuk és 35 ml acetonitrilból átkristályosítjuk. Hozam: 1,8 g (az elméleti hozam 25,3X-a), op.: 144 °C 40 (bomlás közben) Elemzési adatok a C19H21N3O4 képlet alapján: számított»: C 64,21 H 5,96 N 11,82 talált»: C 64,65 H 6,12 N 11,82 A hidroklorid előállítása 45 A fentiek szerint kapott vegyület 7 g-ját (0,015 mól) 210 ml izopropanolban melegen oldjuk. Lehűlés után keverés közben 7 ml mintegy 13X-os sósavas izopropanolt adunk az oldathoz. 35 ml éter hozzáadása gQ után az elegyet 12 órán ót állni hagyjuk, a kristályokat leszívatjuk és exszikkátorban szárítjuk. A nyers terméket 60 ml metanolból átkristályosítjuk aktív szón jelenlétében. Hozam: 2,99 g (az elméleti hozam 39,5X-a), op.: gg 211-214 °C (bomlás közben) Elemézési adatok a CnHaaNaCUCl képlet alapján: számított,»: C 58,24 H 5,66 N 10,72 Cl 9,05 talált,»: C 53,23 H 5,73 N 11,01 Cl 9,15 60 6. példa 5,10-dihidro-5-{2-[4-(/2-furanil/-karbo- gg nil)-l-piperazinil]-acetil)-llH-dibenzo(b,el-T1,4]diazepin-11-cn 5,8 g (0,02 mól) 5-klór-acetil-5,10-dihidro-1 lH-dibenzo( b,e J[ 1,4]-diazepin-l 1-on, 100 ml kloroform és 7,2 g (0,04 mól) l-{(2- -furanil)-karbonil]-piperazin elegyét keverés közben visszafolyató hűtó alkalmazásával 7 órán át forraljuk. A kihűlt reakcióelegyet kétszer 30-30 ml vízzel, kétszer 10-10 ml és agyszer 5 ml 1:1 higítású sósavval kirázzuk. Az egyesített sósavas fázisokat 30 ml kloroformmal kirázzuk és 100 ml 1:1 higítású ammónium-hidroxid-oldatba öntjük. Olajos termék válik ki, amelyet 50 ml kloroformban oldunk. A vizes-lúgos részt még kétszer 50- —50 ml kloroformmal kirázzuk, és az egyesített kloroformos fázisokat nátrium-Bzulfáttal szárítjuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 20 ml toluolban felforraljuk, a kristályokat leszívatjuk, és 110 ml 96X-os etanolból, aktívszén jelenlétében átkristályoaítjuk. Hozam: 3,8 (az elméleti hozam 44,2X-a). op.: 230-233 °C. Elemzési adatok a C24H22N4O4 képlet alapján: számított,»: C 66,97 H 5,15 N 13,02 talált,»: C 66,54 H 5,19 N 12,33 Hidroklorid előállítása A fentiek szerint előállított termék 10 g-ját (0,023 mól) 675 ml izopropanolban feloldjuk, az oldatot aktívszón jelenlétében 15 percen ét forraljuk, utána szűrjük, és a még meleg oldathoz 10 ml mintegy 19»-os sósavas izopropanolt adunk. Lehűléskor a hidroklorid kristályosodik, 1 mól hidrátvízzel. Elemzési adatok a C25H23N4O5CI képlet alapján: számított,»: C 59,44 H 5,20 N 11,55 Cl 7,31 v'z 3,7 talált,»: C 59,08 H 5,38 N 11,03 Cl 7,17 víz 3,4 7. példa 5,10-dihidro-(bisz(2-hidroxi-etil)-amino-acetil]-10-metil-llH-dibenzo[b,e]( l,4)diazepin-ll-on 6,02 (0,002 mól) 5-klór-acetil-5,10-dihidrc-10-metil-l lH-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-l 1- -on és 100 ml l,2-dik!ór-etán elegyét refluxhőmérsékletre melegítjük, majd 8,44 g (0.08 mól) dietanolamint csepegtetünk hozzá. Az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 órán át forraljuk, majd lehűlés után 30 ml 10'í-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, ezt. kővetően kétszer 10-10 ml és egyszer 5 ml 1:1 higítású sósavval kirázzuk, és az egyesített sósavas fázisokat 30 ml kloroformmá’ extraháljuk. A sósavas fázishoz 100 ml 1:1 hígitású ammónium-hidroxid-oldatot adunk, az elegyet háromszor 30-30 ml kloroformmal kirázzuk, a szerves fázist nátrium-szulfáttal vizmentesitjül, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 30 ml vízmentes acetonban feloldjuk és az oldaton át sósav-gázt veze7
