192864. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új lipopeptidek előállítására
17 192864 18-triazinnal vagy N,N’-karbonil-diimidazollal való reakció útján, adott esetben in situ, is. Valamely aktivált aminocsoporttal rendelkező reakciókápes származékot például úgy képezhetünk, hogy az aminovegyületet foszfittal reagáltatjuk. A legszokásosabb kondenzációs módszerek például a következők: a Weygand-Wünsch féle módszer (karbodiimid N-hidroxi-szukcinimid jelenlétében), az azidmódszer, az N-karboxianhidrid vagy N-tiokarboxianhidrid módszer, az aktivált észter-módszer és az anhidridmódszer. Ezeket a kondenzációkat különösen a Merrifield-módszer szerint is végezhetjük. A c) eljárás kitermelése 70-95%. d) eljáráBváltozat A d) eljárásváltozat szerint az (I) általános képletü vegyületek arainosavsorozatának a terminális karboxicsoportjait észterezzük. Ezt a reakciót hagyományos, önmagában ismert módon végezzük. Így például a szabad savat az illető alkohol reakcióképes funkciós származékával, Így valamely alkilhalogeniddel, például alkilbromiddal vagy -kloriddal, vagy valamely dialkil-szulfáttal, így dimetil-szulfáttal, bázis, például piridin vagy nátriumhidrogénkarbonát jelenlétében reagáltatjuk, vagy közvetlenül átalakítjuk az alkohollal alkalmas dehidratizéló szer hozzáadása közben. A savakat valamely diazoalkánnal, például diazometánnal, előnyösen éterben -5 °C és +30 °C között, vagy a kérdéses 0-alkil-N,N’-diciklohexil-izotiokarbamiddal, előnyösen protonmentes oldószerben 25 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten, önmagában ismert módon reagáltatjuk. Előnyösen kiindulhatunk a karbonsavak fémsóiból, különösen az alkálifémBÓiból is, és ezeket az előállítandó észternek megfelelő hidrogénhalogeniddel reagáltatjuk. így például valamely alkilhalogenidet, így metilbromidot, etilkloridot vagy benzilkloridot vagy dialkil-szulfátot, így dimetil-szulfátot alkalmazunk és előnyösen poláros oldószerben, így acetonban, metil-etil-ketonban vagy dimetil-formamidban, előnyösen 25 »C és 100 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk. Fémsókként előnyösen a nátrium- vagy káliumsókat, különösen pedig a céziumsókat használjuk. Az említett alkilhalogenidek helyett előnyösen azok tercier-aminokkal alkotott termékeiket, azaz kvaterner tetraalkil-ammóniumsókat is alkalmazhatunk. Végül az észtereket a karbonsavak funkciós származékaiból, például adott esetben halogenidjeiből, a kívánt alkohollal való reakcióban, vagy más észterekből átészterezéssel is előállíthatjuk. A d) eljárás kitermelése 75-95%. e) eljárásváltazat Egy Y nukleofug csoport valamely lehasítható csoport nukleofil helyettesítésnél, például egy előnyösen észterezett hidroxicsoport, mimellett a hidroxicsoport különösen erős szervetlen vagy szerves savakkal, például ásványi vagy szulfonsavakkal van észterezve. Valamely nukleofug csoportként Y jelentése például klorid, bromid, jodid, monovagy dialkil-szulfát vagy toluolszulfonát. Funkciós csoportok a (IV) általános képletű vegyületekben, amelyek könnyen lehajtható védócsoportokkal védve vannak, mindenek előtt más merkaptocsoportok, de hidroxi-, amino- vagy karboxicsoportok is lehe.nek. Valamely (IV) általános képletű vegyület reakcióképes származéka olyan vegyület, amelyben a reakcióban résztvevő kénatom nukleofil jellege nagy mértékben megnövekszik, például a merkaptocsoport protonjának a lehasitása útján. Egy ilyen reakcióképes származék adott esetben szintén képezhető in situ. A reakciót hasonló módon vitelezhetjük ki, ahogy a 0 000 330 számú európai szabadalmi leírásban vagy K. H. Wiesmüller, W. Bessler és G. Jung, Hoppe-Seyler’s Z. Physiol. Chem. 364, 593-606 (1983) irodalmi helyen le van írva. Az e) eljárás kitermelése 40-60%. Amennyiben az előzőekben másként nem adiuk meg, az a)-e) eljárásváltozatokat közömbös oldószerben vagy oldószerelegyben körülbelül -20 ‘’C és körülbelül +120 °C közötti hőmérsékleten, szükség esetén védőgáz alatt vitelezzük ki. A kiindulási anyagok az előzőekben isme 'tetett eljárásváltozatokhoz ismertek például a 0 000 330 számú európai szabadalmi leírásból vagy önmagában ismert módon, például a fent megnevezett eljárások analógiájára, előállíthatók. Olyan kiindulási anyagokat, amelyeknél az (I) általános képletben az R*-CO- csoport hidrogénatomot képvisel, például úgy állíthatur k elő, hogy az aminocsoporton könnyen lehasítható védőcsoporttal védett gliceril-ciäzteint, amelynek a karboxicsoportja aktivált formában van jelen, a kívánt peptiddel reagáltatjuk a c) eljárásváltozathoz hasonló módon és utána az aminocsoportot védő csoportot eltávolítjuk. Más változatban úgy is eljárhatunk, hogy először az aminocsoporton egy könnyen lehasítható védócsoporttal ellátót S-(2,3-dihidroxi-propil)-ciszteint acilezür k, utána a peptiddel kondenzálunk és ezt követően az aminovédőcsoportot lehasithatjuk. Ezt a lehasítást előnyösen gyengén savas vagy semleges közegben végezzük. Az a) eljárásváltozathoz a kiindulási anyagokat ugyanazon módszerekkel kaphatjuk, mint a c) eljárásvéltozatnál azzal az eltéréssel, hogy az aminosavakon lévő funkciós 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
