192862. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 1-piridiloxi-3-( indolil-alkil-amino)-2-propanol származékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
13 192862 14 Az alábbi példákban ismertetett biológiai kísérletekkel az előállított (I) általános képletül vegyületek kardiovaszkuláris hatását ellenőriztük, a vegyületek véredénytágító és béta-adrenerg-blokkoló aktivitásának vizsgálata mellett. 6. példa Az adernerg-béta-receptor blokkoló szerektől különböző antihipertenzív (vérnyomáscsökkentő) hatású vegyületek aktivitását általában spontán hipertenzív patkányokon mérik. A kísérleti állatok vérnyomását a vizsgálandó vegyület 50 mg/kg orális adagjának beadása előtt és 24 órával a beadás után mérik; regisztrálják a szív-ritmus megfigyelt százalékos változását is. Ha a vérnyomás-csökkenés értéke 19-24 mm Hg között van, akkor a vegyület hatásossága „kérdéses”; ha a csökkenés ennél nagyobb, akkor a vegyület „aktív”, ha pedig a fentebb említett tai— tománynál kisebb, akkor a vegyület „inaktív" minősítést kap hatásosság szempontjából. 7. példa Az aktivitás vazodilátor (véredénytágító) komponensének értékelésére az angiotenzinnel kezelt ganglion-blokkolt patkány-modellt alkalmazzák szkrin-tesztként. Az anesztetizált patkányok vérnyomásénak százalékos változását 30 perccel a vizsgált vegyület intravénás beadása után mérik. A vizsgálandó vegyületet 3 mg/kg intravénás adagban alkalmazzák. Az aktivitás értékelési határaként a beadás után 30 perccel mért 15-20%-os vérnyomás-csökkenést tekintik; ez alatt a vegyület „inaktív”; az említett határnál nagyobb vérnyomás csökkenést kiváltó vegyület „aktiv”-nak tekintendő. 8. péld a Anesztetizált kutyán, a vizsgálandó vegyület fokozatosan növekvő adagjainak egy 3 perces időközön át történő intravénás beadása előtt és 15 perccel a beadás után egy meghatározott izoproterenol-adagot adnak be az állatnak és mérik a diasztolés vérnyomás, valamint a szív-ritmus változását. A femorális (combi) artéria és véna egy-egy ágát kanüllel látják el a vérnyomás regisztrálása és a sóoldatban oldott vegyületek beadása céljából. A bolygóidegnek (vagus) a középnyaki tartományban történő kétoldali átvágása után a kutyákat Bzobalevegóvel mechanikusan (Harvard-féle respirátorral) lélegeztetik 20/perc ütemben, 20 ml/kg löket-térfogattal. A szív-ritmust a nyomás-pulzus által vezérelt kardiotachométerrel ellenőrizzük; az összes mérési adatokat egy „Beckman R-612" regisztrálókészülékkel regisztráljuk. A vizsgált vegyület hatásosságát annak a kumulatív adagnak mikrogramin/kg-ban kifejezett nagyságában adják meg, amely az izoproterenol-reakciót 50%-ban gátolja. A 6. - 8. példában leírt vizsgálati módszerekkel a 3. - 5. példában ismertetett vegyületek aktivitását vizsgáltuk és az alábbi eredményeket kaptuk: a) Vérnyomáscsökkentő hatás a 6. példa szerinti módszerrel A vizssgálatokat spontán hipertenzív patkányon végeztük; a vegyület beadása után mért vérnyomáscsökkenés Hg mm-ben: 3. példa szerinti vegyület: -81 4. példa szerinLi vegyület: +5 (gyenge emelkedés) 5. példa szerinti vegyület: -21 Ugyanebben a kísérletben a szívverés üteme, amely a kezeletlen kontroli-állatoknál percenként 345-360 volt, az alábbi mértékben csökkent: 3. példa szerinti vegyület: -121 4. példa szerinti vegyület:-74 5. példa szerinti vegyület: -32 b) Véredénytágító hatás a 7. példa szerinti módszerrel 3. példa szerinti vegyület:-36% 4. példa szerinti vegyület: -20% 5. példa szerinti vegyület: -49%. c) Béta-adrenerg blokkoló hatás a 8. példa szerinti módszerrel A 3. példa szerinti vegyület hatásos adagja (EDso): 20 Mg/kg. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - ebben a képletben X ciano- vagy karbamoilcsoportot, Rl és R2 egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoportot képvisel; az indolil-alkil-amino-propoxi-oldallánc a 2- vagy 4-helyzetben kapcsolódik a piridingyűrűhöz, az indolil-gyürűrendszer pedig a 2- vagy 3-helyzetben kapcsolódik az oldallénchoz - és savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (IV) általános képletű Z-helyettesített piridint - ebben a képletben X jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel, Z pedig hidroxilcsoportot vagy halogénatomot képvisel - valamely (II) általános képletű helyettesített propanollal - ebben a képletben W jelentése halogénatom, előnyösen klóratom, ha a (IV) általános képletű vegyület Z helyén hidroxilcsoportot tartalmaz, vagy pedig hidroxilcsoportot, ha Z helyén halogénatom áll, G valamely (V) általános képletű csoportot képvisel, ez utóbbiban Rl és R2 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel -5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
