192861. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-kinolinkarbonsavak és származékai, valamint a vegyületeket tartalmazó antibakteriális szerek előállítására
5 192861 6 Ha a (II) és (IV) általános képletû vegyületek B) eljárás szerinti reagáltatásánál l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-(l-piperazinil)-3-kinolinkarbonsavat és metil-vinil-ketont használunk, akkor a reakció lefolyását a 2. reakcióvázlattal szemléltethetjük. Ha például a (V) és (VI) általános képletû vegyületek reagáltatásánál a C) módszer szerint kiindulási anyagként l-ciklopropil-6- -f luor- l,4-dihidro-4-oxo-7-[ 4- ( 2-oxopropil) -1- -piperazinil)-3-kinolinkarbonBavat és metoxiamin-hidrokloridot használunk, akkor a reakció lefolyását a 3. reakcióvázlat mutatja. A kiindulási anyagként használt (II) képletű l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4- -oxo-7-(l-píperazinil)-3-kinolinkar bonsavat úgy állíthatjuk elő, hogy a (VII) képletű 7- -klór-l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsavat egy (VIII) általános képletű piperazin-származékkal, - ahol R3, R*> R4 és R* jelentése a fenti - reagáltatunk. A reakciót hígítószerben, például dimetilszulfoxidban, hexametilfoszforsavtriamidban, szulfolánban, vízben, alkoholban vagy piridinben 20-200 ®C-on, előnyösen 80- -180 #C-on hajtjuk végre. Az eljárás sorén 1 mól (VII) képletű karbonsavra 1-15 mól (VIII) képletű vegyületet előnyösen 1-6 mól (VIII) képletű vegyületet alkalmazunk. Ekvivalens mennyiségű (VII) képletű karbonsav és (VIII) képletű piperazinszármazék alkalmazásánál a reakciót savmegkőtŐ8zerben, például trietilaminban, 1,4- -diaza-biciklo-(2,2,2)-oktánban vagy 1,8-diaza-biciklo-(5,4,0)-undec-7-énben végezzük. A (II) képletű kiindulási anyagok példáiként a következőket említjük: l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-(l-piperazinil)-3-kinolinkar bonsav, l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-(3- -metil-l-piperazinil)-3-kinolinkarbonsav, l-ciklopropil-6-fluor-1,4-dihid ro-4-oxo-7- ( 3- -etil-l-piperazinil)-3-kinolinkarbonsav, A (VII) képletű 7-klór-l-ciklopropil-6- -fluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsavat, a 4. reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő. Eszerint a (2) malonsavdietilésztert az (1) képletű 2,4-diklór-5-fluor-benzoilkloriddal magnéziumalkoholát jelenlétében a (3) képletű acilmalonészterré acilezzük. Az (1) képletű vegyület leírását a 3 142 858.8 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi bejelentésben találjuk, az acilezést pedig (Organikum 3. kiadás, 1964, 438. oldalon írták le. A (3) képletű vegyület részleges elszappanosításával és dekarboxilezésével vizes közegben katalitikus mennyiségű kénsavval vagy para-toluolszulfonsawal jó termeléssel kapjuk a (4) képletű aroilecetsavetilésztert, amely orto-hangyasav-trietilészter és ecetsavanhidriddel az (5) képletű 2-(2,4-diklór-5-fluorbenzoil)-3-etoxi-akrilsavetilészterré alakul. Az (5) képletű vegyületet ciklopropilaminnal reagáltatva oldószerben, ciklohexánbnn vagy toluolban enyhén exoterm reakcióval a kívánt (6) képletű közbenső termékké alakíthatjuk. A (6) képletű vegyület (7) képletű vegyületté történő gyűrűzárási reakcióját előnyösen 60-300, előnyösen 80-180 “C közötti hőmérsékleti tartományban végezzük. Higítószerként dioxánt, dimetilszulfoxidot, N-metil-pirrolidont, szulfolánt, hexametilfoszforBavtriamidot és előnyösen N,N-d imetilformamidot használhatunk. Savmegkötőszerként ebben a reakciólépésben kálium-tercier-butanolátot, butillítiumot, lítiumfenilt, fenilmagnéziumbromidot, nétriummetilátot, nátriumhidridet és különösen előnyösen káliumr vagy nátriumkarbonátot használhatunk. Előnyös lehet, ha a bázist 10 mól%-os feleslegben alkalmazzuk. Az utolsó lépésben bekövetkező észterhidrolízis bázikus vagy savanyú feltételek mellett végezve 7-klór-l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkar bonsavat [(VII) képletű vegyületet] kapunk. Ennél a szintézisnél kiindulási anyagként használt (1) képletű 2,4-diklór-5-fluor-benzoilkloridot és a megfelelő karbonsavat, valamint az (1) képletű vegyület előállításához szükséges (10) képletű 3-fluor-4,6-diklórtoluolt az irodalomban még nem írták le. Az alábbi 5. reakcióvézlat mutatja a (8) képletű 2,4-diklór-5-metil-anilinből kiinduló közbenső termékek előállítását. Eszerint a (8) képletű 2,4-diklór-5-metil-anilint nátriumnitrit segítségével diazotáljuk és az eközben keletkező diazóniumsót dimetilaminnal a (9) képletű triazénné alakítjuk. A (9) képletű triazént feleslegben lévő vízmentes hidrogénfluoridban oldjuk. Eközben a triazén 2,4-diklór-5-metilbenzol-diazóniumfluoriddá és dimetilaminná hasad. A közbenső termék izolálása nélkül ezt az oldatot 130-140 °C-on nitrogén lehasadása közben termikusán bontjuk 3-fluor-4,6-diklór-toluollá. [(10) képlet]. Termelés 77,7%. A (10) képletű 3-fluor-4,6-diklórtoluolt 110-160 °C-on ultraibolyabesugárzás közben a (11) képletű 2,4-diklór-5-fluor-l-triklórmelilbenzollá klórozzuk. A (11) képletű vegyületet 95%-os kénsavval elszappanosítjuk és így (12) képletű 2,4-diklór-5-fluor-benzoesavat kapunk, amelyet tionilkloriddal az (1) képletű karbonsavkloriddá alakítjuk. (Forráspont 20 mbar nyomáson 121 °C, nj30 = 1,5722). A találmány szerint alkalmazott (III) általános képletű vegyületek ismertek, vagy ismert módon állíthatók elő. Példaképpen megemlíthetők a következő vegyületek: klóracetaldehid, klóraceton, brómaceton, 1-klórbutanon, 3-klórbutanon, l-klór-3,3-dimetilbutanon, l-klór-2,2-dimetil-propanon, l-klór-2- -hexanon, 5-bróm-2-pentanon, 2-bróm-3-pentanon, 4-bróm-2-pentanon, fenacilklorid, 2,4- -dihidroxifenacilklorid, 3,4-dihidroxifenacil-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
