192846. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo [1,2-a]pirimidin származékok előállítására
23 102846 24 (6-etü-7-met,oxi-5-metil-imidazof l,2-a]-pi~ ri mi din-2-il)-(4-metoxi-fenil)-me tanon a) 6-eti]-7-motoxi-5-inet.il-imidazofl,2~alpi-rimidin-2-karbansav-etil-észter 50,1 g (0,3 mól) 5-etii-4-metoxi-6-inetil-2- pirimidinamint és 70,2 g (0,35 mól) bróm-piroszôlôsav-otil-èsztert 300 ml vízmentes éterben oldunk, majd az oldatot szobahőmérsékleten 24 óra hosszat kever tétjük, a lecsapódó fehér szilárd anyagot szúróssal elkülönítjük, éterrel mossuk majd szárítjuk. A szilárd anyagot 250 ml etanolban szuszpendáljuk, az elegyet keverés közben két óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk.. Az oldatot lehűtjük, szárazra bepá roljuk, a maradékot kloroformmal és 5%~ -03 vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kirázzuk. A szerves fázist elkülönítjük, a vizes fázist kloroformmal extraháljuk. Az extrakturnot vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk. Fehér kristályos anyagként 6-etil-7-ir.etoxi-5-metil-imidazofl,2- -a]pirimidin-2--karbonsav-etil-észtert kapunk; a kapott anyagot oszlopkromatográfiálás segítségével szilikagélen tisztítjuk. Az eluáláahoz kloroform és etil-acet.át 7:3 arányú elegye!. használjuk. A tiszta terméket (31,1 g 40%-os hozam) etil-acetát és etil-éter elegyével eldörzsöljük, szűrjük, vákuumban beszárítjuk; op: 151-152 °C. b) (C-otil-7-motoxi-5-metil-imidazofl,2-íi]pii-imidin-2-il)-metanol 11,55 g (0,525 mól) lítium-bórhidridet részletekben mintegy egy óra alatt 19,7 g (75 mmól) 6-etiI-7-metoxi-5-metil-imidazo[l,2- -a]pirimidin-2-karbonsav~etilészternek 300 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához adagolunk keverés közben. A reakcióelegyet 18 óra hosszat szobahőmérsékleten kevertetjük, a bórhidrid feleslegét 300 ml telített nátrium-klorid-oldat csepeg te tésév el elbontjuk, majd az elegyet 30 percig kevortetjük; ezután a szerves fázist elkülönítjük. A vizes fázist kloroformmal extraháljuk, az egyesített extraktumokat. vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk. 15,4 g (hozam: 93%) (6-etil-7-metoxi-5-metil-imidazo[l,2-alpirimidin-2-il)-metanolt kapunk fehér kristályok formájában. Op.: 186-188 °C (bomlik) c) 6-etil-7~meloxi-5-mctil-imidazof 1,2-a ]pirimidin-2-karboxaldehid 15,25 g (69 mmól) (6-etil~7-metoxi-5-metilimidazofl,2-alpirimidin-2-il)-metanolt 220 ml kloroformban oldunk, majd az oldathoz 40 g 54. példa aktivált magnézium-dioxidot adunk. A reakcióelegyed. visszafolyató hűtő alkalmazásával 18 óra hosszat kevertetjük. Ezt követően további 20 g oxidálószeri adunk az elegyhez, majd további négy óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A lehűtött elegyet celiten átszűrjük és a szűrletel bepárőtjük; 10,9 g (72%-os hozam) 6-etil-7-metoxi- 5-me til-imidazof 1,2-a]pirimidin-2-kar boxaldehidet lapunk fehér kristályok formájában. Olvadáspont: 185-186 ÖC Eleman.dizis a O11ÍÍ13K3O2 összegképletre: számított: C 60.26, TT 5.85 M 19.17%; talált: C 60.0, H 6,0 N 19.05%. d) (6-t tii- 7-metoxi-5-me til-imidazof 1,2-a Jpi-ri in I d i n -2-il) - (4 - me foxi-fen il) -metanol 0,54 g (22,5 malom) 4-metoxi-fenil-magnózium-bromidot állítunk elő oly módon, hogy 0,54 g (22,5 matom) magnéziumot 4,2 g (22,5 mmól) p-bróm-anizollal reagáltatunk 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatban. Ezt az oldatot keverés közben 1,64 g (7,5 mmól) 6-etil-7-metoxi-5-metil~imidazo[l,2-a]pirimidin-2-karboxaIdehidnek 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához csepegtetjük. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat kevertetjük, majd az elegyet telített alumínium-klorid-oldalhoz öntjük; a szerves fázist elkülönítjük, a vizes fázist kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat magnéziumszulfálful szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A maradókot 250 g sziliksgél-tartalrnú oszlopon kromatografsljuk; eluálószerként 7:3 arányéi kloroform - etilacetát-elegyet használunk. 2,3 g (94% hozam) (6-etil-7-metoxi-5~metil-imidazof l,2-álpirimidin-2-il)-(4-metoxi-fenil)-metanolt kapunk fehér kristályos anyag formájában. Op.: 117-119 °C e) (6-etn-7-matoxi-5-metil-imidnzo[],2-a]ph'imidin-2-il)-('l-metoxi-fenil)-metánon 10 g aktivált magnézium-dioxidot 2,2 g (6,7 mmol) (6-etil-7-metoxi-5-metil-imida-zoíl ,2-a ipirimidin-2-iî)~ ( 4-metoxi -fenil)-metanolnak ’00 ml kloroformmal készült oldatához csepegtetünk, majd az elegyet szobahőmérsékleten 18 óra hosszat kevertetjük. Az eleg-yet celiten átszűrjük, a szűrletet bepárolva szilárd terméket kapunk. 100 g szilikagéUel töltött oszlopon az anyagot átszűrjük; eluálószerként 98:2 arányúi kloroform - metanol-clegyet használunk. 1,3 g (59%-oe hozam) 6- -etil-7-meto?ri-5-njstil-imidazo[ 1,2-a]pirimidin- 2—il) — ( 4— uetoxi-fonill-metanont kapunk fehér kristályos termék formájában. Op.: 136-197 °C Az észterre vonatkoztatott összhozam értéke 37%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 13
