192836. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált azabiciklo-alkán-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállításárae
15 192836 If. Hal jelentőse klór- vagy brómatom, egy (VIII) általános képletű akrilsavszarmazékkal - ahol Yj jelentése a (III) általános képlettel kapcsolatban megadottakkal megegyező -, reagáltatunk, és kívánt esetben a kapott izomerelegyet az egyes izomerekre szétválasztjuk. A (III) általános képletű vegyületek Mc Coy L.L. által a J.A.C.S. 1958, 80, 6568 és 1962, 84, 2246, valamint a J. Org. Chem. 1960, 25, 2078 közleményekben megadott előírásokkal analóg módon állíthatók elő. Azokat a (IV) általános képletű kiindulási anyagokat, ahol a képletben Rí jelentése hidrogénatom és az Rj és R3 szubsztituensek egyikének jelentése acetilcsoport, míg a másik hidrogénatomot képvisel, valamint ezek előállítási eljárását a 71-35,259 sz. publikált japán szabadalmi leírás (v.ö. CAS Reg. No. 34648-97-0) ismerteti. Azokat a (IV) általános képletű vegyületeket, amelyekben Rí az (I) általános képlettel kapcsolatban megadottakat jelenti, Ra jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilvagy szulfocsoport és Ra hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkilcsoportot jelent, például úgy állítjuk elő, hogy valamely (IX) általános képletű maleinimidet - a képletben Rí jelentése az (I) általános képlettel kapcsolatban megadottakkal megegyező -egy (X) általános képletű diazóniumsóval- ahol X® jelentése valamely anion -reagáltatunk és a kapott vegyületben a nitrocsoportot az -NRa(Ra) általános képletű csoporttá alakítjuk át és/vagy kívánt esetben valamely kapott sót a szabad vegyületté vagy egy másik sóvá és/vagy valamely kapott szabad vegyületet sóvá alakítunk át. A (IX) általános képletű vegyületet a(X) általános képletű diazóniumsóval Rondestvedt Ch. S. és Vogl 0. előírásaival (JACS, 77, 2313-2315 (1955) analóg módon reagáltatjuk. A X átalakítását az -NRa(Ra) általános képletű csoporttá az előzőekben az a) eljárás, valamint az „Utólagos műveletek” fejezetben ismertettük. A (VI) általános képletű kiindulási vegyületek a (III) általános képletű vegyületekkel analóg módon állíthatók elő Me Coy L.L. előírásai szerint (JACS, 1958, 80, 6258 és 1962, 84, 2246, valamint JOCS, 1960, 25, 2078). A (VII), (VIII), (IX) és (X) általános képletű kiindulási anyagok ismertek,' vagy amennyiben újak, önmagukban ismert módszerek szerint előállíthatok. Az alábbi példák a találmány szerinti eljárás szemléltetésére szolgálnak. A hőmérsékleteket Celsius fokokban adjuk meg. Rövidítések: Op. = olvadáspont fp. = forráspont 1. példa l-(4-Amino-feniI)-3-aznbiciklo(3.1.0)hexán-2,4- —dión 25,9 g l-(4-nitro-fenil)-3-azabiciklo-(3.1.0)hexán-2,4-dion (előállítását a 2 740 562 sz. német szövetségi köztársaságbeli közzétételi irat ismerteti) 700 ml etanollal készített oldatát összekeverjük 1,4 g, 5%-os palládiumozott szén katalizátorral és normál nyomáson, valamint szobahőmérsékleten hidrogónatmoszférában hidrogénezzük. A hidrogén felvételének befejeződése után (elméletileg 7500 ml) a rcakcióelegyet 1 ml etanollal hígítjuk, majd a katalizátor elkülönítése után bepároljuk. Az így kapott terméket etanolból átkriB- tály ásítjuk. A címben megadott vegyületet kapjuk, melynek op.-ja 183-185°, 2. példa a) l-(3-Amino-fenil)-3-aznbiniklo(3. l.0)hexán-2,4- dión Az 1. példában ismertetettekkel analóg módon eljárva, 600 mg 1-(3-nitrofenil)-3-azabicik lo(3.1.0)hexán-2,4-diont 30 ml elanolbnn oldunk és 60 mg 5%-os palládiumozott szén jelenlétében hidrogénnel redukáljuk. A hidrogénezés befejeződése után az elegyet etanollal hígítjuk és HYFLO-Super-Cel néven védjegyzett terméken átszűrve, a katalizátort eltávolítjuk. Az oldószert vákuumban végzett bepúrlással elpárologtatjuk, a maradékot etil-acetát és petroléter «Hegyéből átkristályosítjuk, így a címben megadott vegyületet kapjuk halvány rózsaszínű, 135-137° op.-u kristályok alakjában. Rf-érték 0,47 kovasavgél-vékonyréteglemezen, metilén-klorid : metanol 10 : I rendszerben vagy 0,52 metilén-klorid : metanol : jégénél. 40 : 5 : 1 rendszerben. A kiindulási anyag előáll!lása: b) 2-r(lór-2-(3-nitro-fcnil)-ecetsav-etil-észter 97 g 3-nitro-mandulasav-etil-észter és 69 ml tionil-klorid elegyét éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően néhány csepp piridint adunk a reakcióelegyhez és a gázfejlódés befejezése után 100°-on még körülbelül 2 órán át keverjük. A tionil-klorid feleslegét vízlégszivattyúval létesített vákuumban elpárologtatjuk, majd nagyvákuumban desztilláljuk. A b) eljárás címében megadott vegyületet kapjuk sárga olaj alakjában, amelynek fp.-ja 134° 0,06 mbar-nál és Rf-értéke 0,5 kovasavgél-vékonyréteglemezen, metilén-klorid ban. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
