192829. lajstromszámú szabadalom • Eljárás akridinon-származékok előállítására
17 192829 18 alkalmazása mellett történő forralás közben részletekben összesen 60 g (0,33 mól) etilénkarbaminsav-benzilésztert adunk. A reakcióelegyet 53 óra elteltével lehűlni hagyjuk, a kiváló kristályos terméket szűrjük és egymásután dimetil-formamiddal, acetonnal és éterrell mossuk. Az anyalúgot vízzel elegyitjük. A kiváló terméket szűrjük és a fenti módon mossuk. Az egyesített termékeket etanolból kristályosítjuk. A kapott [2-(9-oxo-10 [9H] - akridinil) - etil] - karbaminsav-benzilészter 224-226 °C-on olvad. 9,31 g (25 millimól), az előző bekezdés szerint előállított anyagot 100 ml diklór-metánban szuszpendáljuk. A szuszpenzióhoz 4,5 ml f 50 millimól) oxalil-kloridot adunk, az elegyet 1 órán át keverjük, majd bepároljuk. A maradékot 400 ml acetonitrilben felvesszük, 5,55 g (28 millimól) 2-hidrazino-2-tiazolin-hidrobromidot adunk hozzá és a reakcióelegyet 24 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A még meleg elegyet szűrjük, a kapott anyagot egymásután acetonitrillel és éterrel mossuk, metilénkloriddal és vízzel elegyítjük és a bázist nátrium-karbonát-oldat hozzáadásával felszabadítjuk. A szabad bázist kovasavgélen történő kromatografálással és diklór-metános eluálással tisztítjuk és etanolos sósavval hidrokloriddá alakítjuk. A kapott oldathoz étert adunk, majd a kiváló kristályokat szűrjük. A kapott {2-[9-(2-tiazolidinilidén-hidrazono) - 10 - akridinil]-etil } - karbaminsav-benzilészterdihidroklorid 167,7-170,8 °C-on olvad (bomlás). 3,5 g (6,4 millimól), az előző bekezdés szerint előállított anyag 300 ml jégecettel képezett szuszpenziójához 10 ml, brómhidrogén-savtartalmú (kb. 30%-os) jégecetet adunk és a reakcióelegyet 3 napon át keverjük. A kiváló terméket szűrjük, jégecettel és éterrel mossuk. A terméket vízben feloldjuk, a bázist nátrium-karbonáttal felszabadítjuk és metilén-kloridban feloldjuk. A metilén-kloridos oldatot nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot sósavas etanolban oldjuk és a sót éter hozzáadásával kikristályosítjuk. A kapott 10-(2-aminoetil) - 9 - akridinon - (2-tiazolidinilidén)-hidrazon-dihidroklorid 226-231 °C-on olvad. Kitermelés: 2,5 g (95%). 10. példa 2,25 g (6 millimól) [2-(9-oxo-10[9H]-akridinil)~ etil]-karbaminsav-benzilésztert 20 ml metilénkloridban szuszpendálunk és 1,05 ml (12 millimól) oxalil-kloridot adunk hozzá. Az oldatot 1 óra múlva bepároljuk, a maradékot 200 ml acetonitrilben felvesszük, 1,09 g (7,2 millimól) 2-tiazolil-hidrazin-hidrokloridot adunk hozzá és a reakcióelegyet 1,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet lehűlni hagyjuk, a kiváló kristályokat szűrjük és acetonitrillel és éterrel mossuk. A kapott {2-[9-(2-tiazolilhidrazono)-9-akridinil] - etil}-karbaminsavbenzilészter - hidroklorid 207-209 °C-on olvad. 7,6 g (15 millimól), az előző bekezdés szerint előállított anyag 450 ml jégecettel képezett szuszpenziójához 20 ml kb. 30% brómhidrogénsavat tartalmazó jégecetet adunk és a reakcióelegyet 2 napon át keverjük. A kiváló terméket szűrjük, jégecettel és éterrel mossuk. A sókerveréket sósavas ioncserélővel hidrokloriddá alakítjuk. A vizes oldatot fagyasztva szárítjuk és a kristályos maradékot metanol-éter elegyből többször átoldjuk. A kapott 10-(2-amino-etil)-9-akridinon-2- tiazolil - hidrazon - dihidroklorid 204-214 °C- on olvad (bomlás). 11. példa 11,2 g (30 millimól) [2-(9-oxo-10[9H]-akridinil)-etil]-karbamin-sav-benzilészter 100 ml jégecettel képezett szuszpenziójához 20 ml, kb. 30% brómhidrogénsavat tartalmazó jégecetet adunk és a reakcióelegyet 1 órán át keverjük. A terméket szűrjük, majd jégecettel és éterrel mossuk. A kapott 10 - (2-amino-etil) - 9 - akridinon-hidrobromid 250 °C felett olvad. A szabad bázist vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatból kicsapjuk, szűrjük és vízzel és acetonnal mossuk. Az ebből kapott hidroklorid 250 °C felett olvad. 6,11 g (27 millimól) fenti szabad bázist 100 ml piridinben szuszpendálunk, majd 2,33 ml (30 millimól) metán-szulfonil-kloridot adunk hozzá. Melegítés közben átlátszó oldat keletkezik, amelyhez 3 óra múlva 700 ml vizet adunk. Fokozatosan kristályok keletkeznek. Az elegyet 300 ml-re bepároljuk, 500 ml vizet adunk hozzá és vákuumban ismét 300 ml-re bepároljuk. A kiváló terméket szűrjük, vízzel mossuk és etanolból átkristályosítjuk. A kapott N-[2-(9-oxo-10-akridinil)-etil]-metán-szulfonamid 226-227 °C-on olvad. 950 mg (3 millimól), az előző bekezdés szerint előállított vegyületet 10 ml metilén-kloridban szuszpendálunk, majd 0,8 ml (9 millimól) oxalilkloridot adunk hozzá. Az elegyet 1 óra múlva bepároljuk. A maradékot 100 ml acetonitrilben feloldjuk és 713 mg (3,6 millimól) 2-hidrazino-2- tiazolin-hidrobromiddal elegyítjük. A reakcióelegyet 20 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, a terméket szűrjük, éterrel mossuk és 150 ml 97:3 arányú metilénklorid/ metanol elegyben oldjuk. Az oldatot nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal meglúgosítjuk, metilén-kloriddal extraháljuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Metilénklorid, metanol és petroléter elegyéből történő kristályosítás után 206-207 °C-on bomlás közben olvadó N - {2- [9-(2-tiazolin-2-il) - hidrazono]-10-akridinil]-etil)-metán-szulfonamidot kapunk. 12. példa a) 1,44 g (60 millimól) nátrium-hidrid és 100 ml dimetil-formamid szuszpenzióját 10 perc alatt 9,75 g (50 millimól) 9-akridinonnal elegyítjük és 2 órán át 50 °C-on tartjuk. Ez-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
