192829. lajstromszámú szabadalom • Eljárás akridinon-származékok előállítására
9 192829 10 15—18 g testsúlyú albinoegereket 60 ±5 db, a Liberia törzshöz tartozó Schistostosoma mansoni törzs cercáriáival szubkutáns megfertőzünk. Az állatokat 46 nappal a fertőzés után a tesztvegyülettel orálisan egyszer kezeljük. Minden teszt-vegyülethez és dózishoz 5—10 állatot alkalmazunk. Kontrollként 10 kezeletlen állat szolgál. Az állatokat 19 nap múlva felboncoljuk, majd a mezentéria vénában, kapuérben és májban levő féregpárokat és egyes férgeket kipreparáljuk és megszámláljuk. A teszt-vegyület hatékonyságát az mutatja, hogy a kezelt állatokban levő élő paraziták száma kisebb, mint a kontroll állatok esetében. Az értékelést oly módon végezzük el, hogy kiszámítjuk a kezelt állatokban levő paraziták számának a kezdetben kontrolihoz viszonyított százalékos csökkenését. A VDS0 értéket a probit-módszerrel számítjuk ki. VDS0 értéknek a férgek számának 50%-os csökkenését előidéző dózist tekintjük. Az I. Táblázatban az (I) általános képletű vegyületek egyes képviselőivel kapott eredményeket tüntetjük fel. A Táblázatban a VDS0[mg/kg, p.o.] és DLS0 [mg/kg, egyszeri orális adagolás egéren] értékeket tüntetjük fel. I. táblázat (I) általános képletű teszt-vegyület ] vd50 mg/kg p.o. mg/kg p.o. 10-[2-(dietil-amino)-etil]-9-akridinon-(2-tiazolidinilidén)-hidrazon 9,5 312-625 10-[3-(dimetil-arnino)-propil]-9-akridinon - (2 - tiazolidiniliden) - hidrazon 4,7 125-250 IO-[2-(4-metil-l - piperazinil) - etil] - 9 - akridinon - (2 - tiazolidinilidén) - hidrazon 4,0 156-312 10 - [2 - (dimetil - amino) - etil] - 9 - akridinon - (2 - tiazolidinilidén) - hidrazon 6.4 250-500 10 - [2 - ( 1 - pirrolidinil) - etil] - 9 - akridinon-(2-tiazolidinilidén)-hidrazon 6,2 156-312 10 - [2 - (4 - acetil -1 - piperazinil) - etil] - 9- akridinon - (2 - tiazolidinilidén) - hidrazon 3.4 1250-2500 10-[2-(dietil-amino)-etil]-9-akridinon - (2-tiazolil)-hidrazon . 2HC1 3,3 >5000 10-[3-(dimetil-amino)-propil]-9-akridinon-(2-tiazolil)-hidrazon . 2HC1 3.5 312-625 10-[2-(l -piperidinil)-etil]-9-akridmon -(2-tiazoiil)-hidrazon/2 : 3HC1 9.0 312-625 10-[2-(4-acetil-1 -piperazinil)-etil]-9- akridinon - (2 - tiazolil) - hidrazon . 2 HC1 2.6 312-625 10-(2-amino-etil)-9-akridinon-(2-tiazolil)-hidrazon . 2HC1 2,6 156-312 10 - [2 - (dimetil - amino) - etil] - 9 - akridinon-(2-tiazolil)-hidrazon . 2HC1 4,9 312-625 10-[2-(4-metil-l-piperazinil)-etil]-9- akridinon-(2-tiazolil)-hidrazon/2 : 5 HC1 2,4 625-250 Az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag alkalmas savaddídós sóikat a gyógyászat-6 ban a hatóanyagot és inert hordozóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények alakjában alkalmazhatjuk. A készítmények pl. tabletták, bevonatos tabletták, drazsék, kemény- és lágyzselatinkapszulák, oldatok, emulziók vagy szuszpenziók lehetnek. A gyógyászati készítmények előállítása oly módon történik, hogy a hatóanyagot inert hordozóanyagokkal összekeverjük. A tabletták, bevonatos tabletták, drazsék és keményzselatinkapszulák készítéséhez hordozóanyagként pl. laktózt, kukoricakeményítőt vagy származékait, talkumot, sztearinsavat vagy sóit alkalmazhatjuk. A lágyzselatinkapszulák előállításához hordozóanyagként pl. növényi olajokat, viaszokat, zsírokat, félszilárd és folyékony poüolokat stb. használhatunk; a hatóanyag tulajdonságaitól függően lágyzselatinkapszuláknál nincs is minden esetben szükség hordozóanyagra. Az oldatok és szirupok előállításához hordozóanyagként pl. vizet, poliolokat, szacharózt, invertcukrot, glükózt stb. alkalmazhatunk. A gyógyászati készítmények konzerváló-, oldásközvetítő-, stabilizáló-, nedvesítő-, emulgeálószereket, édesítőanyagokat, színezékeket, aromaanyago- , kát, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat, puffereket, bevonatanyagokat vagy antioxidánsokat, is tartalmazhatnak. Találmányunk tárgya továbbá eljárás gyógyászati készítmények előállítására oly módon, hogy egy vagy több, a fenti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas savaddídós sóját galenikus adagolási formára hozunk. A találmányunk szerinti eljárással előállítható gyógyászati készítményeket betegségek — különösen schistosomiasis — kezelésére és megelőzésére alkalmazhatjuk. A dozírozás tág határokon belül változhat és természetesen az adott eset követelményeitől függ. Schistosomiasis kezelése esetében egyszeri orális dózisban kb. 1—50 mg/kg testsúly hatóanyagot tartalmazó készítményt alkalmazhatunk, a fenti dózis azonban több részletben is beadható. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa a) 8,5 g 9-akridinon, 180 ml dimetil-formamid és 3,3 g nátrium-hidrid elegyéhez keverés közben félóra alatt 10,3 g 2-[l-(4-metil-piperazinil)-etil]-kloriddihidrokloridot adunk. A reakdóelegyet 3 napon át 80 °C-on keveijük, majd bepároljuk, a maradékot vízzel elegyítjük és metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot előbb éterből, majd etil-acetátból átkristályosítjuk. A kapott 10-[2- (4-metil-l-piperazinil)-etil]-9-akridinon 156-157 °C- on olvad. Kitermelés: 1,86 g (64,6%). 2,2 g 10-[2-(4-metil-l-piperazinil)-etil]-9-akridinon és 100 ml diklór-metán oldatához keverés közben — 5 °C-on részletekben 1,17 ml oxalil-kloridot adunk, a reakdóelegyet további félórán át szobahőmérsékleten keveijük, majd bepároljuk. A maradékot [9-klór-1 0-[2-(4-metil-1 -piperazinil)-etil]-akridinium-kloridot] 100 ml metanolban felvesszük, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
