192826. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-guanidino-4-triazolil-tiazol-származékok előállítására
192826 4 A találmány tárgya eljárás új 2-guanidino-4- triazolil-tiazol-származékok előállítására. Ezek az új vegyületek gyomorsav-kiválasztást gátló és hisztamin H, antagonista hatásúak, így a vékonybél- és a gyomorfekély, valamint a hiperaciditás megelőzésére és kezelésére alkalmazhatók. A krónikus gyomor- és vékonybélfekély elterjedt betegség, amelynek kezelésére többféle módszer ismert, a diéta, a gyógyszeres kezelés és a sebészet a beteg állapotának súlyosságától függően. Különösen értékes gyógyszerek, amelyek a gyomorfekély és a hiperaciditás kezelésére alkalmazhatók, a hisztamin H2 receptor antagonisták, amelyek a H2 receptorban blokkolják a fiziológiailag aktív hisztamin hatását és ezáltal gátolják a gyomornedv-kiválasztást. A találmány tárgya eljárás új (I) általános képletű 2-guanidino-4-triazolil-tiazol-származékok előállítására, amelyek hisztamin H2 antagonista és gyomornedv-kiválasztást gátló szerek, ezért értékesek a gyomor- és vékonybélfekélyek és más olyan betegségek kezelésében, amelyeket a gyomor hiperaciditása vált ki vagy súlyosbít. A találmány szerinti eljárással előállitott új vegyületek (I) általános képletében R jelentése, 1—5 szénatomos alkilcsoport vagy aminocsoport. A találmány szerinti eljárással az (I) általános képletü vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R jelentése 1—5 szénatomos alkilcsoport valamely (III) általános képletű vegyületet, amely képletben R’ jelentése aminocsoport, egy RC(NH)OR” általános képletű vegyülettel reagáltatunk bázis jelenlétében, amely képletben R jelentése 1—5 szénatomos alkilcsoport, és R” jelentése 1—3 szénatomos alkilcsoport; a kapott új (IF) általános képletű vegyületet 75 és 110 °C közötti hőmérsékleten vízben hevítjük, vagy b) olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, ahol R jelentése aminocsoport, valamely (III) általános képletű vegyületet, ahol R' jelentése aminocsoport, metil-izotiokarbamiddal reagáltatunk, a kapott (IF) általános képletű vegyületet, ahol R’ jelentése aminocsoport, 75 és 110 °C közötti hőmérsékleten vízben hevítjük. Előnyösek azok az (I) általános képletü vegyületek, amelyek képletében R jelentése aminocsoport vagy metilcsoport. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű új vegyületek gyógyszerkészítmények alakjában adagolhatok, amelyek egy (I) általános képletű vegyület gyomornedv-kiválasztást gátló mennyiségét, valamint a gyógyszertechnológiában ismert segédanyagokat tartalmazzák. Előnyösek azok a gyószerkészítmények, amelyek olyan (I) általános képletű vegyületeket tartalmaz3 zák, ahol R jelentése aminocsoport vagy metilcsoport. Az (I) általános képletü vegyületek a gyomor hiperaciditásának kezelésére használhatók a beteg állatokban oly módon, hogy az állatnak egy (I) általános képletű vegyület gyomornedv-kiválasztást gátló mennyiségét adagoljuk. Az ilyen kezelések esetében előnyösek azok az (I) általáno; képletű vegyületek, amelyeket a fentiekben leütünk, így azok, amelyek (I) általános képletében R jelentése aminocsoport vagy metilcsoport. Az (I) általános képletü vegyületeket a (III) ált dános képletű köztitermékekből, a 2-guanidiro-4-tiazol-4-il-karbohidrazidból állítjuk elő. Ez a köztiterméket egy alkil-halogén-piruvát, előnyösen etil-bróm-piruvát és N-amidino-tioka bamid szerves oldószerben, 1—4 szénatomos alkanolban, előnyösen metanolban vagy etanolbau 0° és 100 °C közötti hőmérsékleten, előnyöser az oldószer visszafolyatási hőmérsékletén való reagáltatásával állíthatjuk elő és így a 2-guamdino-tiazol-4-il-karbonsav-alkilésztert kapjuk . Ezt a vegyületet egy rövidszénláncú alkanolban, előnyösen vízmentes etanolban 0° és 100 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen az alkanol visízafolyatási hőmérsékletén reagáltatjuk hidra/innal és 2-guanidino-tiazol-4-il-karbohidrazidot kapunk. A hidrazidszármazékot a fentiekben leírt módon egy RC(NH)OR” általános képletű alkilkai boximidáttal vagy egy savaddíciós sójával, előnyösen hidrogén-halogenid, így hidrokloridvagy hidrobromidsójával reagáltatunk, amelynek képletében R jelentése a fentiekben megadott és R” jelentése 1 3 szénatomos alkilcsopo: t, előnyösen metil- vagy etilcsoport és így a megfelelő 2-guanidino-tiazol-4-il-[2’-(l”-aminoalkilidén)]-karbohidrazont kapjuk. A reagáltatás: inert szerves oldószerben, előnyösen rövidszénláncú alkanolban, így metanolban vagy etanolban, bázis, így alkálifém-alkoxid, előnyösen nátrium- vagy kálium-etoxid jelenlétében, 10 °C és 00 °C közötti hőmérsékleten, előnyösén 20 °C és "5 °C között végezzük. Ezt követően a 2-guanidino tiazol-4-il-[2'-(l”- amino-alkilidén)]-karbohidrazont 75 °C és 110 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 90 °C és 100 °C között hevítjük tömény ammónium-hidroxid-oldatban és így az (I) általános képletű vegyületet kapjuk. Az olyan (I) általános képletű vegyületet, am dynek képletében R jelentése aminocsoport, a 2-guanidino-tiazol-4-il-karbohidrazidból, a fentiekben ismertetett eljárással, metil-izotiokarbamiddal, [H2NC(SCH3)NH] vagy egy savaddíció; sójával, így hidrogénhalogenid, előnyösen hidroklorid- vagy hidrobromidsójával vagy félszulfátjával reagáltatva állíthatjuk elő a 2-guanidir o-tiazol-4-il-[2’-( 1 '’-diamino-alkilidén)]-karbohidrazont, a (IF) általános képletü köztiterméxet, ahol R’ jelentése -NH2 aminocsoport. A reagáltatást általában szerves oldószerben, így dimetil-szulfoxidban, 150 °C és 225 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 180 °C és 200 °C közöt végezzük. A kapott terméket tömény ammo nium-hidroxid-oldatban hevítjük 75 °C és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
