192825. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gamma-butirolakton-származékok és hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 192825 4 A találmány tárgya eljárás új y-butirolakton származékok előállítására, amelyek farmakológiailag hatásosak. Az új vegyületek az (I) általános képlettel jellemezhetők, amely képletben: — R jelentése egyenes vagy elágazó láncú, 2-5 szénatomszámú alkilcsoport, vagy R az —csoport adott esetben 1-4 metilcsoporttal helyettesített morfolino- vagy piperidinocsoportot jelent, — n jelentése 2 vagy 3 — Rj és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, vagy Rj és R2 együttesen (CHj)m csoportot alkotnak, ahol m jelentése 4 vagy 5, és R3 hidrogénatomot jelent; vagy Rj jelent hidrogénatomot és R2 és R3 együttesen (CH2)m csoportot alkotnak, ahol p jelentése 3 vagy 4, — a butirolakton-gyűrű a piridilcsoporthoz a 2’ vagy 3’ helyzetben kapcsolódik. Az (I) általános képletü vegyületeket szerves vagy szervetlen savakkal oldható sókká lehet alakítani. Ezeknek a sóknak az előállítása (gyógyászatilag elfogadható savakkal) is a találmány tárgyát képezi. Az (I) általános képletü vegyületeknek van egy aszimmetrikus szénatomjuk, nevezetesen a 3. számú atom a y-butirolakton-gyűrüben. Ha R, és R2 szubsztituensek különbözők, az ezeket hordozó 5. szénatom szintén aszimetrikus szénatom. Következésképpen, az (I) általános képletü vegyületek diasztereoizomerek és optikai izomerek formájában létezhetnek. Azok a találmány szerinti vegyületek, ahol R3 jelentése hidrogénatom, pirid-2- vagy -3-ilacetonitrilből nyerhetők az 1. reakcióvázlat alapján. Az (7) képletü piridil-acetonitrilt először Hal-(CH2)n általános képletü vegyülettel (ahol Hal jelentése halogénatom) alkilezzük, szerves vagy szervetlen bázis jelenlétében, igy a (2) általános képletü vegyükthez jutunk. Az utóbbiból kiindulva két változat lehetséges : „A” változat: A (2) általános képletü vegyületet reagáltatjuk Hal—CH2CH2OA általános képletü vegyülettel, ahol Hal jelentése halogénatom és A egy hidroxilcsoportot védő csoportot jelent, amelyet savas közegben könnyű eltávolítani, ez elsősorban tetrahidropiranil csoport lehet. A műveletet inert oldószerben, mint pl. benzoltípusú szénhidrogénekben hajtjuk végre nátriumhidrid jelenlétében, 80 és 120 °C közötti hőmérsékleten. Az így nyert (5) általános képletü vegyületet koncentrált szervetlen savval, pl. 85%-os foszforsavval kezeljük, így olyan (I) általános képletü vegyületekhez jutunk, ahol R, = R2 = H. „B” változat: A (2) általános képletü vegyületet reagáltatjuk egy Hal—CH2—C=CH—R’2 álta-R, lános képletü telítetlen származékkal, arrtelyben Hal jelentése halogénatom és R’2 hidrogént vagy 1-3 szénatomszámú alkilcsoportot jelent, Rj jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil- 5 csoport vagy R! és R'“ együtt egy (CH2)m, csoportoí alkot, ahol m’ jelentése 3 vágy 4. A reakció egy oldószerben, mint pl. dimetilformamidban megy végbe nátrium-amid jelenlétében 20 és 80 °C közötti hőmérsékleten. 10 \z így nyert (4) általános képletü vegyületet koncentrált szervetlen savval, főleg koncentrált kénsavval kezeljük, így jutunk el olyan (I) általános képletü vegyületekhez, amelyekben R2 jelentése —CH2R'2 csoport. R3 jelentése hidrogéna- 15 tora vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport, vagy R, és R2 együtt —(CH2)m— csoportot alkot, ahol m érteke a fenti. Amikor Rx jelentése hidrogénatom és R2 és R3 együttesen (CH2)P képletü csoportot jelent, az (í) 20 általános képletü vegyületeket a 2. reakcióvázlat szerint nyerhetjük : Az (5) epoxid nyitása piridil-acetonitril-anionnal (7) a megfelelő hidroxi-nitrilhez (6) vezet. Hogy piridil-acetonitril aniont nyerjünk, liti- 25 um-diizopropil-amidint használunk (amelyet diizopropil-aminból butil-litium segátségével in situ állítunk elő) egy inert oldószerben, pl. tetrahidrofuránban, alacsony hőmérsékleten (-6 —80 °C) végezve a műveletet. A (6) általános képletü 30 hidioxi-nitril származék savas közegben végzett hidrolízissel a (7) általános képletü ketonná alakul át, erre a célra előnyösen valamilyen koncentrált szervetlen sav, főleg 85%-os foszforsav használható. Végülis az olyan (I) vegyüle- 35 teket, ahol Rt = H és R2 és R3 együtt (CH2)P csoportot alkot, úgy nyerjük, hogy a (7) ve-R gyület egy Hal (CH2)— csoporttal re-40 agáltatjuk, (ahol Hal jelentése halogénatom), valamely nátrium-bevivő ágens, mint pl. nátrium-hidrid jelenlétében egy oldószerben, pl. tetrahidrofuránban. Az (I) általános képletü vegyületek sóit a só- 45 képzés hagyományos módjaival állíthajuk elő. Amikor R, és R, különböző, az (I) általános képletü vegyületek diasztereomerek keverékeként léteznek. A keveréket lehet használni ilyen formában is, de szét is lehet választani alkotóré- 50 szeire hagyományos módszerekkel, főleg kromatogr; fiával. A találmány szerinti eljárást, a következő példákkal szemléltetjük. A kiindulási anyagként használt piridil-aceto- 55 nitril kereskedelemben kapható termék, a Soc. Aldrich hozza forgalomba. 1. példa fTA 3-[2-(diizopropil-amino)-etil]-3-(2-piridil)-ybutirolakton-foszfát (SR 41340) (Az (I) általános képletben R= izopropilcsopcrt; Rt = R2 = R3 = hidrogén-atom, n = 2) a) 4-(diizopropil-amino)-2-(2-piridíI)-butironitg5 ril 8 g 2-piridil-acetonitrilt, 8,8 g l-klór-2-diizop-3
