192819. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibakteriális hatású peném-származékok előállítására
39 192819 10 Kálium-5(R),6(S)-3-(4-etil-sziilfinil-fenoxi)-[l(R)-hexanviloxi-etil]-7-oxo-4~tia-l-a zabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karboxilát előállítása 123 mg (4-nitro-benzil)-5(R),6(S)-3-(4- etil-szulfinil-fenoxi)-[l (R)-hexanoiloxi-etil]-7- -oxo-4-tia-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-karboxilálból a 11. példában leírlak szerint 20 mg kálium-hidrogén-karbonát és 10 mg 10%-oe, aktív szénre felvitt palládium alkalmazásával 49 mg cím szerinti sót kapunk. 65. példa 66. példa (4-Nitro-benzil-5(R),6(S)-[l (R)-hexanoiloxi-etil ]~3-(4-rneLil-szulfonil-ferioxi)-7-oxo-4- -Lia-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-karboxilát előállítása 130 mg (4-nitro-benzil)-5(R),6(S)-[l(R)~ hidroxi-etil]-3-(4-metil-szulfonil-fenoxi)-7- -oxo-4-tia-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2- -karboxilátból a 17. példában leírtak szerint 347 pl hexánsavanhidrid, 5 ml diklór-metán és 18 mg 4-(dimetil-amino)-piridin alkalmazásával 93 mg cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában. <$ (CDCb) 0,87 (3H, t, J-6,7 Hz) 1,22-1,33 (4H, m) 1,43 (3H, d, J = 6,4 Hz) 1,54-1,66 (2H, m) 2.30 (2H, t, J=7,4 Hz) 3,08 (3H, s) 3,98 (1H, dd, J=l,5 és 7,4 Hz) 5,23 (1H, d, J=14 Hz) 5,26-5,37 (1H, m) 5,40 (1H, d, J=14 Hz) 5,73 (1H, d, J=l,5 Hz) 7.31 (2H, d, J=8,5 Hz) 7,53 (2H, d, J=8,5 Hz) 7,97 (2H, d, J=8,5 Hz) 8,19 (2H, d, J=8,5 Hz) 67. példa Kálium-5(R),6(S)-[1 (R)-hexanoil-oxi-etil)-3-(4- -metil~szvlfonil-fenoxi)-7-oxo-4-tía-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karboxilát előállítása 75 mg megfelelő (4-nitro-benzil)-karboxilátból (66. példa) a 11. példában leírtak szerint 11 mg kálium-hidrogén-karbonát és 100 mg 10%-os, aktív szénre felvitt palládium alkalmazásával 27 mg cím szerinti sót kapunk. 5 (DjO) 0,85 (3H, t, J=6,7 Hz) 1,22-1,32 (4H, m) 1,35 (3H, d, J=6,5 Hz) 1,43-1,65 (2H, ni) 2,39 (2H, t, J=7,2 Hz) 3,24 (3H, s) 4,22 (1H, dd, J=l,5 és 5,3 Hz) 5,26-5,35 (1H, m) 5,82(111, d, .1=1,5 Hz) 7,42, 7,97 (4H, AB, J=8,9 Hz) A furmakológiai vizsgálatokban a következő vegyületeket alkalmaztuk: (1) vegyület: kálium-5(R),6(S)-[l(R)-hidroxi-etil]-3-(4-ciano-fenoxi,-7--oxo-4-tia-l-azabiciklo[3.2.0] hept-2-én-2-karboxilát (2) vegyület: kálium-5(R),6(S)-l(R)-(4-metil-benzoil-oxi)-etil-3-(4-ciano-fenoxi)-7-oxo-4-tia-l-azabiciklo[ 3.2.0 ]hept-2-én-2- karboxilát (3) vegyület: kálium-5(R),6(S)-[l(R)-hexa-noil-oxi-etil]-3-(4-ciano-fen-oxi)-7-oxo-4-tia-l-azabiciklo[ 3.2.0 ]hept-2-én-kar boxilát (4) vegyület: kálium-5(R),6(S)-[l(R)-acetoxi-etil]-3-(4-ciano-fenoxi)-7- -oxo-4-tia-l-azabiciklo( 3.2.0 ]hept-2-én-karboxilát (5) vegyület: kálium-5(R),6(S)-[l(R)-hidroxi-etil]-3-(4-metil-szulfonil-fenoxi)-7-oxo-4-tia-l-azabiciklof 3.2.0 ]hept-2-én-2-kar boxilát (6) vegyület: kálium-5(R),6(S)-[l(R)-hexanoil-oxi-etil]-3-(4-metil-szulfonil-fenoxi)-7-oxo-4-tia-lazabiciklo-[3.2.0]hept-2-én-2-karboxilst A minimális gátló koncentráció (MIC) vizsgálatát a következők szerint végeztük. A csillaggal nem jelölt MIC-értékeket az agar-hígításos módszerrel határoztuk meg (Antibiotics in Laboratory Medicine, Williams and Wilkins, Baltimore/London, 1980). 15 ml Müller Hinton agart (Difco) tartalmazó Petri-csészékben elkészítettük a vegyietek kétszeresen növekvő koncentrációjú sorozatát. A csak a Müller Hinton agart tartalmazó egyetlen Petri-csésze kontrollként szolgált a baktériumok növekedéséhez. Minden Petri-csészét többpontú ir.okulátor ral (Denley) oltottuk be, amely 0,6 pl, 1:100 hígítás!, 18 órás vizsgálati baktériumtenyészetet tartalmazott. 16-18 órás, 37 °C. hőmérsékleten végzett ink abáció után a Petri-csészékben megvizsgáltuk a baktériumok makroszkopikus növekedését. A MIC-érték a vegyületnek az a legkisebb koncentrációja, amely a baktériumok növekedését megakadályozza. A csillaggal jelölt MIC-értékeket a következők szerint határoztuk meg. 1. Patkány máj-homogenizáium előállítása 5 g friss patkány májszővelel feldaraboltunk és 15 ml 7,4 pH-érlékü TRLS/EDTA-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 21
