192804. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optokailag aktív imidazolil-propanol-származékok előállítására
13 192804 14 merkaptán helyett és a 3. ósszahasonlító példa szerint dolgozunk. A szabad bázist oxálsavval kezeljük és így az oxalátot kapjuk. Op. 133-134,5 °C. [oc]oJ4: +73,9 0 (c = 1,0, metanol). 8. példa <R)-3-[(S)-2-(4-klórfenil)-izovaleriltio]-2-(2,4- -diklórfenil)-l-(imidazol-l-il)-2-propanol előállítása (Xb') 269 g (VIII) képletű dl-2-(2,4-diklórfenil)-2-(imidazol-l-il-nietil)-oxirán 1100 ml toluollal készített oldatához hozzáadunk 229 g (IX) képletű, az 5. összehasonlító példa szerint kapott (S)-2-(4-klórfenil)-tioizovaleriánsavat szobahőmérsékleten. Az elegyet külső hűtés nélkül keverjük, ekkor az első 10 perc alatt a hőmérséklet 55 °C-ra emelkedik. Az elegyet ezen a hőmérsékleten tartjuk még egy óra hosszat, majd 20 °C-on tartjuk 3 óra hosszat. A kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük, előbb toluollal, utána pedig izopropanollal mossuk és vákuumba szárítjuk. Ily módon 204 g (Xb’) képletű (R)-3-[/S/-2- -(4-klórfenil)-izovaleriltio]-2-(2,4-diklórfenil)-1 -imidazol-1—il)-2-propanolt kapunk. Kitermelés 41%. Op. 182-183 °C. [oc]d”: -1,0 0 (c = 1,0, metanol). 9. példa (R)-2-(2,4-diklórfenil)-l-(imidazol-l-il)-3-merkapto-2-propanol előállítása (XI) 49,5 g 8. példa szerint előállított (Xb’) képletű vegyület 300 ml toluollal készített szuszpenziójához hozzáadunk 160 g 10%-os metanolos káliumhidroxid-oldatot -5 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten nitrogéngáz légkörben. Az elegyet 25 4C-ra melegítjük körülbelül 30 perc alatt és ezen a hőmérsékleten keverjük 2 óra hosszat. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson betőményítjük, a maradékot 300 ml diklórmetánban oldjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk, így olajat kapunk. Az olajat szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást kloroformmal végezzük és a terméket diklórmetán/n-hexán-elegyből átkristályosítjuk. Ily módon 9,4 g (R)-2-(2,4-diklórfenil)-l-(imidazol-l-il)~ 3-merkapto-2-propanolt kapunk, amely a (XI) képletű vegyület. Kitermelés 31%. Op. 155-157 °C. [cc]d”: -6,6 0 (c = 1,0, metanol). 10. példa (R)-2-(2,4-diklórfenil)-l-(imidazol-l-il)-3-inerkapto-2-propanol előállítása (XI) A 9. példában leírt módon járunk el, de 10% vizet tartalmazó 400 ml metanolt és 10 g nátrium-hidrogénszulfidot használunk metanol és káliumhidroxid helyett. Ily módon 11,3 g (XI) képletű (R)-2-(2,4-diklórfenil)-l-(imidazol-l-il)-3-merkapto-2-propanolt kapunk. Kitermelés 37%. Op. 156-157 °C. [ocId24: -7,0 °C (c = 1,0, metanol). 11. példa (R)-3-(butiltio)-2-(2,4-diklórfenil)-l-(imidazol-l-il)-2-propanol előállítása [(I) n = 3] 2 g nátriumhidroxid 100 ml metanollal készített oldatához hozzáadunk 2 g n-butilbromidot és 9. példa szerint előállított (R)-2- -(2,4-diklórfenil)-l-imidazol-l-il)-3-merkapto-2-propanolt 20-25 °C-on nitrogéngáz légkörben. Az elegyet 25-30 °C-on keverjük 5 óra hosszat majd csökkentett nyomáson bepéroljuk. A maradékot 50 ml vízzel mossuk és 50 ml diklórmeténnal extrahóljuk. A kivonatot vízzel mossuk, vizmetes magnéziumszulfát felett szárítjuk és betőményítjük, így olajat kapunk. Az olajat 20 ml dietiléterben oldjuk és hidrogénklorid-gázt vezetünk az oldatba. A kivált kristályos csapadékot szűréssel elkülönítjük és szárítjuk, így (R)-3- -(butiltio)-2-(2,4-diklórfenil)-l-(imidazol-l-il)-2-propanolt kapunk [(I) n = 3] hidrogénklorid alakjában 3,4 g mennyiségben. Kitermelés 86,8%. Op. 168-169 ®C. [u]d20: -89,7 0 (c = 1, metanol). A termék optikai tisztasága legalább 99% nagy teljesítményű folyadék-kromatográfiás úton meghatározva. 12. példa (R)-3-(butiltio)-2-(2,4-diklórfenil)-l-(imidazol-l-il)-2-propanol-hidroklorid [(I) n = 3] előállítása 3 g (XI) képletű (R)-2-(2,4-diklórfenil)~ -1-(imidazol- l-il)-3-merkapto-2-propanol 20 ml száraz N,N-dimetilformaraiddal készített oldatához hozzáadunk 1 g 50%-os paraffinas nétriumhidriddiszperziót és 2,3 g n-butil-p-toluolszulfonátot 0-5 °C-on nitrogéngáz légkörben. Az elegyet 0-5 °C-on 1 óra hosszat és 20-25 °C-on 18 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet 200 ml vízzel hígítjuk és diklórmetánnal extraháljuk. A kivonatot a 11. példában leírt módon kezeljük és így 2,5 g (R)-3-(butiltio)-2-(2,4-diklórfenil)-l-(imidazol-l-il)-2-propanol-hidrokloridot kapunk [(I) n = 31. Kitermelés 63,8%. Op. 168-169 ®C Íoc)djo: -88,8 ° (c = 1, metanol). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
