192795. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált benzimidazolok 1-helyzetű szulfonil-csoportjának eltávolítására
5 192795 6 Ha az (I B) általános képletű tautómért ezután az (I A) általános képletű analóg vegyülethez hasonló módon R1S02X általános képletű szulfonilhalogeniddel vagy X(CHz)nNCS általános képletű haloalkil-izotiocianáttal, amely szénláncán R5 képletű szubsztituenssel szubsztituált lehet, reagáltatjuk és 5- valamint 6-izomerek keverékét állítjuk eló. Az ugyancsak értékes, 2-amino-l,5- -szubsztituált-benzimidazolok a (IV) általános képletű vegyületek, ahol R2 és R3 jelentése a fentiekben megadott. Az alábbiakban megadjuk a találmány szerinti eljárás leírásában alkalmazott elnevezések értelmezését. A .furil' elnevezés alfa- vagy béta-helyzetben kapcsolódó furán gyököt jelöl. A .tienil’ elnevezés 2- vagy 3- -helyzetben kapcsolódó tiofén gyököt jelölt. Az .1-5 szénatomszámú alkilcsoport ’ elnevezés egyenes vagy elágazó szénláncú alifás gyököt jelent, ami lehet metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, izopropilcsoport, butilcsoport, izobutilcsoport, szek-butil-csoport, terc-butil-csoport, pentilcsoport, izopentilcsoport, szek-pentil-csoport, 1,2-dimetil-propil-csoport, 1,1-dimetil-propil-csoport vagy neopentilcsöpört. Az 1-5 szénatomszámú alkilcsoport elnevezés magában foglalja az 1- -3 szénatomszámú alkilcsoport, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport és 1-5 szénatomszámú alkilcsoport elnevezések értelmezését is. A .3-7 szénatomszámú cikloalkilcsoport ’ elnevezés három-hét szénatomszámú telített alicikluBokat jelent, mint például ciklopropilcsoport, metil-ciklopropil-csöpört, ciklobutilcsoport, ciklopentilcsoport, ciklohexilcsoport, 1-, 2-, 3- vagy 4-metil-ciklohexil-csoport vagy cikloheptilcsoport. Az .1-4 szénatomszámú alkoxicsoport * elnevezésen olyan 1-4 szénatomszámú alkil gyököket értünk, amelyek a molekula többi részéhez oxigénatomon keresztül kapcsolódnak, mint például metoxicsoport, etoxicsoport, propoxicsoport, izopropoxicsoport és butoxicsoport. Az .1-4 szénatomszámú alkilidéncsoport' elnevezés a megfelelő alifás szénhidrogénekből két hidrogénnek ugyanarról a szénatomról való eltávolításával nyerhető kétvegyértékű egy-négy szénatomos szerves gyököket jelöl, mint például etilidéncsoport, propilidéncsoport, butilidéncsoport, és mások. Az .alkálifémhidroxid vagy- karbonát’ elnevezés nátrium hi droxi dot, káliumhidroxidot, nátriumkarbonátot, káliumkarbonátot és hasonlókat jelent. Ezek bármely mennyisége alkalmazható, a maximális hozam minden benzimidazol mólra egy ekvivalens bázis alkalmazásával érhető el. Az .M4’ jelölés hidrogéniont vagy alkálifém kationt jelöl, ami annak a szervetlen bázisnak a kationja, amit a szulfonilcsoport 1-helyzetból való eltávolítására használtunk a reakcióban. Így az M4 jelentése általában nátrium ion vagy kálium ion, előnyösen nátrium ion. Az inert szerves oldószer-viz rendszeresen víz és vízzel elegyedő oldószer elegyét értjük. A víz és az oldószer aránya 10/90- -75/25 közötti legyen. Hidroxilcsoportot nem tartalmazó oldószert kell használni, hacsak a benzimidazol aniont a szulfonálás előtt nem izoláljuk. Ha ez az izolálás megtörténik, akkor hidroxilcBoport tartalmú oldószerek, mint karbinolok is alkalmazhatók. Alkalmas hidroxilcsoportot nem tartalmazó oldószerek az aceton, a dimetoxi-etán (DME), a tetrahidrofurán (THF), a tercier amidok, mint az N,N-dimetil-formamid (DMF) és hasonlók. Előnyösen alkalmazható oldószer az aceton. A fenti oldószerek bármely keveréke is alkalmazható egyetlen oldószer alkalmazása helyett és vízzel nem elegyedő oldószer is adható az elegyhez, olyan mértékben, hogy a teljes elegyben szételegyedés még nem történjen. A reakciót 20 °C-100 °C, előnyösen az oldószer visszafolyatás melletti forráshömérsékletén hajtható végre. A benzimidazol tautomer előállítása céljából az 5- vagy 6- izomert alkálifémhidroxiddal vagy -karbonáttal reagáltatjuk vizes inert szerves oldószerben. Ezután ez izolálható. Ha a szulfonilcsoport eltávolításához 1 ekvivalensnél nagyobb mennyiségű hidroxidot vagy karbonátot alkalmazunk, akkor a benzimidazol tautomert tartalmazó oldatot meg kell savanyítani, hogy a szabad bázist el tudjuk választani. Nyilvánvalóan az (I) általános képletű vegyület tautomerjei keletkeznek és az, hogy melyik nitrogénatomot tekintjük 1- -helyzetűnek, szabad választásunkra van bízva. Ennélfogva az (I) általános képletben az 5- és 6-helyzet felcserélhető. Miután a szulfonilcsoport lehasadt és egy benzimidazol anion keletkezett, kívánt esetben szubsztituenst vezethetünk be az 1- -helyezetbe és igy az 1,5- és 1,6-szubsztituált-benzimidazol izomerek keverékét állíthatjuk elő. Ennélfogva az (I) általános képletű vegyület közbenső termékként alkalmazható. Az 1-helyzetbe az új szubsztituens két módszer szerint vezethető be. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként alkalmazott benzimidazolok çb szulfonilhalogenidek a 4 018 790 számú és a 4 118 573 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban található eljárások szerint állíthatók eló. A halogénalkil-izotiocianát kiindulási anyagokat a 4 008 243 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás eljárása szerint lehet előállítani. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon részletesen bemutatjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
