192792. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-amino-metil-fenol-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
7 192792 8 A (II) általános képletű fenolok előállításának másik módja - R*-R4 jelentése a fenti és n=2 - (X) általános képletű anizolok éter hasítása - R*-R4 és n jelentése a fenti. Ezt a reakciót önmagában ismert módon ásványi savakkal, pl. hidrogénjodiddal vagy Lewis-savakkal, pl. aluminiumkloriddal vagy bórtribromiddal végezzük inert oldószerben, pl. metilénkloridban vagy kloroformban. A hasítást sikeresen végezhetjük el piridiniumhidrokloriddal is 180 °C feletti hőmérsékleten. A (X) általános képletű vegyületeket, ahol n jelentése 2 ismert módszerek sorozatával állíthatjuk elő a (XI) általános képletű anizolokból kiindulva a 2. reakcióvázlat szerint. Ha (XI) általános képletű anizolokat klórkénsavval reagáltatjuk, akkor ismert módon (XII) képletű szulfokloridokat kapunk. A reakciót előnyösen inert oldószerben, pl kloroformban vagy metilénkloridban végezzük. Ha a (XI) képletű vegyületben R3 nagyobb szénláncú alkilcsoportot jelent, akkor a 0- -20 °C közötti hőmérséklettartományt be kell tartani és klórszulfonsavat 3 ekvivalensnél nagyobb feleslegben nem kell használni. A (XIII) általános képletű szulfénsavakká történő redukciót különböző módokon végezhetjük (1. Houben-Weyl, Methoden der org. Chemie, X. kötet, 563 old. G. Gieme kiadó, Stuttgart, 1955). Egyszerű és hatékony módszernek bizonyul a nátriumszulfittal végzett redukció nátriumhidroxid jelenlétében vizes, acetonos oldatban. A szulfénsavak szulfonokká történő alkilezése önmagában ismert reakció, előnyösen báziskatalizátor jelenlétében végezzük a reakciókat. A (XIII) általános képletű szulfénsavak esetében az alkiljodidok mutatkoznak különösen előnyös R'-X általános képletű alkilezőszernek, ahol R1 jelentése a fenti és X jelentése halogénatom, különösen jódatom. Bázisként előnyösen szerves bázist használunk, pl. trietilamint acetonos oldatban, de megfelelnek a szervetlen bázisok is, pl. líti— umhidroxid, nátriumhidroxid, káliumhidroxid, stb. vizes vagy vizes acetonos oldatban. Ha R1 jelentése oc-halogénalkilcsoport, akkor az alkilezési reakciókat különböző módon végezhetjük, pl. a szulfénsavat pl. oc-dihalogénkarbonsavval reagáltatjuk, káliumkarbonát jelenlétében és az intermedierként keletkezett /3-szulfonil-oc-halogénkarbonsavról önmagában ismert módon széndioxidot hasíthatunk le, miközben oc-halogénmetilcsoport képződik. A (XI) általános képletű anizolokat standard módszerekkel, (Organikum, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlin, 1971 222. oldal) állítjuk elő (IX) általános képletű fenolokból. A (I) általános képletű vegyületeket, melyekben R5 és R6 jelentése a fent megadott és mindkét csoport alkilcsoportot jelent vagy ciklikusan kapcsolódik egymáshoz, előnyösen a b) eljárás szerint állítjuk elő úgy, hogy önmagában ismert módon a (II) általános képletű fenolokat Mannich-reakcióval (V) általános képletű aminokkal reagáltatjuk. A formaldehidet előnyösen vizes oldat formájában alkalmazzuk, de a Mannich-reakció más változatait is használhatjuk, pl. a paraformaldehidet is alkalmazhatunk. Az oldószert széles határok között variálhatjuk, különösen megfelelők pl. az alkanolok, pl. metanol vagy etanol. 40-150 °C közötti hőmérséklettartományban dolgozunk, előnyös a 60-100 °C közötti hőmérséklet. A reakcióidő döntően a hőmérséklet függvénye, általában a reakciók néhány óra alatt lejátszódnak. A termékeket előnyösen az oldószer és a felesleges reagensek lepárlásával 'zoláljuk. Általában igen viszkózus olajok formájában keletkeznek, melyeket megfelelő oldószerből kristályosítva tisztíthatunk, vagy azonnal feldolgozhatunk a c) eljárás szerint. Az (I) általános képletű benzilaminok, különösen ahol R5 és R6 jelentése hidrogénatom, előállítására, vagy olyan (I) általános képletű vegyületeknél, melyek még egy savérzékeny csoportot, pl. szulfinalkinilcsoportot tartalmaznak, különösen megfelel a c) eljárás. Ennél úgy járunk el, hogy a (VI) általános képletű vegyületeket HN=Y általános képletű funinokkal reagáltatjuk, adott esetben báziskatalizátor jelenlétében. A reakció végrehajtása Y jelentésétől és a (VI) általános képletű vegyületekben lévő Z kilépő csoport természetétől függ. Bázisként szerves bázisokat, pl. tercier aminokat, közelebbről trietilamint vagy kvaterner nitrogén bázisokat, pl. tetraetil-ammóniumhidroxidot használhatunk, de szóba jöhetnek szervetlen bázisok is, pl. alkáli vagy alkáliföldfém-hidroxidok. Különösen előnyösen közvetlenül használhatjuk a nitrogén hidrogénsav sóit is. pl. alkáli sóit, mint pl. nátriumazidot. Oldószerként túlnyomóan poláros aprotikus oldószert használhatunk, pl. dimetilszulfoxidot, metilformamidot, vagy szulfolánt, de szóbajöhetnek protikus poláros oldószerek is, pl. alkanolok, pontosabban etanol víz hozzáadásával vagy anélkül. A reakciót 40-150 °C közötti hőmérsékleti tartományon belül előnyösen 60-120 °C hajthatjuk végre. Az oldószer és a hőmérséklet magassága szerint a reakciót többnyire néhány óra múlva befejezhetjük, rendszer nt elegendő, ha az elegyet egy óra hosszat 100 °C-on melegítjük. Elvileg c) eljárás szerinti reakcióra ismert módszereket alkalmazhatunk, pl. H. Bayley, D. N. Standring, J. R. Knowles, Tetrahedron Letters 39, 3633 (1978). Előnyösen úgy járunk el, hogy az azidot katalitikusán hidrogénezzük. Oldószerként valamennyi hidrogénezésnél szokásos oldószer szóbajöhet, előnyösen azonban alkanolokat, pl. metanolt használunk. A hidrogénező katalizátor is tag 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
