192792. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-amino-metil-fenol-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 192792 4 Eljárás új (I) általános képletü 2-aminometil-fenolok, valamint ezek fiziológiailag elfogadható sói előállítására. Az (I) általános képletben R jelentése hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos alkilcsoport. Rl jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, 2-5 szénatomos alkenil vagy halogénatommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport. R2 és R4 jelentése azonos vagy különböző és jelenthetnek hidrogénatomot, halogénatomot, egy vagy két szénatomos alkilcsoportot vagy egy vagy két szénatomos alkoxicsoportot. R3 jelentése halogénatom, 1-7 szénatomos alkil- vagy 3-12 szénatomos alkil-cikloalkilcsoport, amely legfeljebb 8 tagú gyűrűből áll. R5 és R6 lehet azonos vagy különböző és jelenthet hidrogénatomot, 1-6 szénatomos alkilcsoportot, 3-8 szénatomos és legfeljebb 8 gyürütagból álló cikloalkilcsoportot vagy -(CH2)o-Ar, ahol o jelentése egy vagy kettő és a -(CHíjo-lánc 1-2 szénatomos alkilcsoporttal lehet szubsztituálva és Ar jelentése adott esetben 1-3 azonos 1-2 szénatomos alkil-, 1-2 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált fenilcsoport 5 vagy 6 tagú oxigénatomot tartalmazó, heteroaromás gyűrű és n jelentése 1 vagy 2 miközben R5 és R6 és/vagy R3 és R4 képezhet egy -(CH2)m-láncot, ahol m jelentése 3-6, és R5 és R6 által képzett -(CH2)«-lánc egy oxigénatommal vagy kénatommal lehet megszakítva. Egy 5- vagy 6-tagú heteroaromás rendszer előnyösen 5- vagy 6-tagú oxigén-, vagy kénatomot tartalmazó heterociklusos gyűrűt jelent, különösen furil-, tienil-csoportról lehet szó. A fenilcsoport halogén szubsztituenseként fluor-, klór-, bróm és/vagy jódatomos előnyösen fluor- és/vagy klóratomot értünk. Amennyiben a fent definiált cikloalkil-csoportok szénatomszáma nagyobb, mint amennyi a gyűrű tagszáma, akkor olyan cikloalkil-csoportról van szó, amely egy vagy több alkilcsoporttal helyettesített. Ha az (1) általános képletü vegyületek aszimmetrikus szén- és/vagy kénatomot tartalmaznak, akkor a találmánykörébe tartoznak az S- és R-konfigurációjú vegyületek is. Az ilyen vegyületek optikailag aktív izomerek, diasztereomerek, racemátok vagy ezek elegyei formájában fordulhatnak elő. A J. raed. Chem. 23 (1980), 1414-1427. oldalon leírták a 6-helyzetben szubsztituált 2-amino-metil-fenolokat. A 4-alkil-6-halogén-származékok röviden és intenzíven ható diuretikumokhoz hasonlók, diuretikus tulajdonságokat mutatnak, mint pl. a furoszemid. A 6-jód-származék vérnyomáscsökkentő hatást is mutat egyidejűleg. Ezért igen meglepő volt, hogy a találmány szerint előállított (I) általános képletü vegyületek kutyán vagy patkányon diuretikus hatást mutatnak, melynek nagyságrendje a fent leirt halogénszármazékok, különösen a jódvegyület hatását elérik. Azonban előnyös módon különböznek ezektől a vegyületektól annyiban, hogy lényegesen alacsonyabb az akut toxicitásuk, mint ahogy ezt patkányon ki lehet mutatni. Az is meglepő volt továbbá, hogy a találmány szerint előállított vegyületek nemcsak igen jó diuretikus hatást mutatnak, hanem spontán magas vérnyomású patkányoknál 20 mg/kg dózisban erősen csökkentik a vérnyomást. Előnyösek azok az (I) általános képletü vegyületek, melyekben R jelentése hidrogénatom, R1 jelentése 1-4 szénatomos alkil-, 3-6 azénatomos cikloalkilcsoport, 2-5 szénatomos alkenil- vagy 1-4 szénatomos halogén-alkenilcsoport. R3 jelentése halogénatom, 1-7 szénatomos alkil- vagy 3-10 szénatomos és ’egfeljebb 7 gyűrűtagú cikloalkilcsoport. R5 ás R6 jelentése a fenti, azzal a kivétellel, hogy R5 és/vagy R6 1-2 szénatomos alkilcsoportot jelent; n jelentése 1 vagy 2, miközben R5 és R6 és/vagy R3 és R4 a fent definiált polimetilén-láncot képezheti. Az (I) általános képletü vegyületek közül különösen azok jöhetnek szóba, amelyekben R jelentése hidrogénatom, R1 jelentése metil-, klórmetil-, jódmetil- vagy etilcsoport, Rz és R4 jelentése hidrogénatom, R3 izopropil-, terc-butil-, terc-amil- vagy szek-butil-csoport, R5 és R6 jelentése hidrogénatom, n jelentése 1 vagy 2 és különösen előnyösnek kell kiemelni azokat a vegyületeket, ahol R jelentése hidrogénatom, R1 jelentése metil- vagy klórmetilcsoport, R2 és R4 jelentése hidrogénatom, R3 tercbutilcsoport, R5 és R6 hidrogénatom és n jelentése 2. A találmány szerint az (I) általános képletű 2-amino-metil-fenolokat úgy állíthatjuk elő, hogy a) egy (II) általános képletü vegyületet, ahol n, R1, R2, R3 vagy R4 jelentése a fenti - (III) általános képletü N-hidroximetilkarboxamiddal - ahol R jelentése hidrogénatom, vagy 1-2 szénatomos alkilcsoport, R5 jelentése hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkilr.soport, R7 jelentése halogénatomnial szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, jelentenek (IV) általános képletü vegyülettól reagáltatunk, és a kapott az R7-C0 acilcsoportot hidrolitikusan lehasítjuk, vagy b) egy (II) általános képletü vegyületet, ahol R4-R4 és n jelentése a fenti - formaldehid jelenlétében (V) általános képletü ami-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
