192785. lajstromszámú szabadalom • Eljárás sziszomicin hatóanyagot komplex formájában tartalmazó injekciós készítmények előállítására
6 192785 7 Minthogy a Bziszomicin-dietanol--ammóniuin-hidrogén-szulfátot tartalmazó minta színképében egy új maximum jelenik meg 280 nm-nél, ugyanakkor a 330 run hullámhossznál fényelnyelés nem látható, amely egy ún. n-iv elektronátmenet eltűnését jelzi, ezért a röntgendiffrakciós és NMR-spektrometriás tapasztalatokkal összhangban, a sziszomicin-bázis és a dietanol-amin között asszociációs komplexkéiniai kapcsolatot sikerült felismerni. Az oldat potenciometrikus vizsgálatával meghatároztuk a Bziszoinicin-bázisra nézve 5%-os sziszomicin-dietanol-ammónium-hidrogén-szulfát vizes oldatának pH értékét és szulfátszelektív elektródával a disszociált szulfátion koncentrációját. Eredményeink: az oldat pH értéke = 6,5 és disszociált szulfátiont gyakorlatilag nem tartalmaz. Ennek alapján, a megelőző vizsgálati tapasztalatokat is felhasználva, tehát az asszociációs komplexek az alábbi szerkezetnek felelnek meg: 5 (sziszomicin)2 ( dietanol-amin >4 ( kénsav )9 őszszetételü komplex, kémiai neve: hidrogén-! te trakisz/dietanol-ammin -nonakisz (hidrogénszulfáto)-bisz /sziszomicinát/ (4+)] 10 (sziszomicin)2 (dietanol-aminH (kénsav)6 öszszetételű komplex, kémiai neve: hidrogén- [tetrakisz /dietanol-ammin (-hexakisz/hidrogénszulfáto)-bisz{sziszomicinát) (4+)] 15 A találmányunk szerinti eljárással előállított komplexek elemanalízisét is elvégeztük. Vizsgálati eredményeinket az alábbi táblázatban foglaltuk össze: Vizsgált Elem Összetétel (#) minta Elméleti Mért Eltérés %-bun I C 29.38 29.06-1.09 H 6.57 6.60 +0.45 N 8.88 9.11 +2.59 0 42.08 42.02-0.15 S 13.06 13.04-0.16 II c 33.89 33.75-0.41 H 7.28 7.32 +0.55 N 10.31 10.37 +0.58 0 38.50 38.80 +0.78 S 10.06 9.96-1.00 I = (sziszoinicinh (dietanol-amin)« (kénsav)» összetételű komplex II = (sziszomicinh (dietanol-amin)« (kénsav)í összetételű komplex Az elemanalízis tehát a megadott képlet helyességét igazolja. Megvizsgáltuk a komplexek viselkedését vizes oldatban: a koncentráció függvényében megmértük a pH érték változását, majd a ve- 45 zetőképesség változását. A mellékelt 1. és 2. számú ábrákon a II. sz. komplex és a sziszomic.in-szulfát pH-, illetve vezetőképesség-értékének változását ábrázoltuk a koncentráció függvényében. 50 Az 1. ábrán látható, hogy a sziszomicin-szulfát vizes oldatának hígításával - a várakozásnak megfelelően - a pH-érték nő. Ezzel szemben a vizsgált komplex oldatának pH-értéke a hígítással csökken a 2,7.10‘5 55 mól/dm5 koncentráció értékig. Ez az érték a két görbe találkozásának pontja, ettől a ponttól kezdve a pH-értékék mindkét mintánál egyformán növekednek. A 2. ábrán a kétféle minta vezetőképes- 60 bégének változását ábrázoltuk a koncentráció függvényében. Ismeretes, hogy az oldatok vezetőképessége az oldott anyag disszociációs állandójától, a disszociált részecske nagyságától és mozgékonyságától függ, egyenes 65 arányban nő a disszociációs állandóval és az ion-mozgékonysággal, és fordítottan arányos a részecske nagyságával. A 2. ábra alapján látható, hogy a sziszomicin-szulfát és a II. komplex vezetőképessége között lényeges különbség van. A sziszomicin-szulfát vezetőképessége, a sókötésekre jellemzően, a hígítással inflexió nélkül monoton csökken, ezzel szemben a komplex vezetóképességi görbéjén a 4,8.10"3 mól/dm3 koncentrációnál inflexió található, azon kívül a vezetóképességi értékek is jóval kisebbek. A különbséget még jobban szemlélteti u 3. ábrán látható derivált görbe. Mind a pH-mérés, mind a vezetőképesség-mórés udatai egyértelműen bizonyítják, hogy a sziszomicin-bázis, a dietanol-amin és a kénsav között nem sav-bázis, hanem asszociációs komplex-kémiai kapcsolat van. Ugyanis sav-bázis kuposolat esetén a vegyület liigitátii pH-, illetve vezetöképcsHÓgi-görbéjériek jellege mindvégig megegyezne a sziszomicinszulfát megfelelő görbéjének jellegével. A találmányunk szerinti eljárással előállított, a sziszomiciu hatóanyagot komplex for5
