192780. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-ciano-2-azetidin-származékok előállítására
15 192780 16 lopkromatográfiásan tisztítjuk/izoláljuk. A (III) általános képletű vegyületet - a képletben R1 jelentése a már megadott a kívánt, tisztaságban kapjuk meg. A kapott reakcióelogyet is felhasználhatjuk a következő lépésben kiindulási anyagként. Ha a reakcióban izomerék keletkeznek, az izomereket kívánt esetben ismert módon izolálhatjuk. Ha a (III) általános képletű vegyületben - a képletben R* jelentése a már megadott - a szubsztituehs védőcsoporttal rendelkezik, kívánt esetben a már leírt módon eltávolíthutjuk. A kapott (III) általános képletű vegyülotel - a képletben R1 jelentése a már megadott - az (I) általános képletű vegyületeknél - a képletben R2 jelentése a már megadott és W jelentése hidrogénatom - megadott módon szulfonálhatjuk. így olyan (III) általános képletű vegyületet - a képletben R1 jelentése a már megadott - kapunk, amely az 1-helyzetben szulfocsoportot tartalmaz. Ha a kapott (III) általános képletű vegyület - a képletben R1 jelentése a már megadott - szabad alakja formájában van jelen, a vegyületet a már ismertetett módon sójává vagy észterré alakíthatjuk. Ha a (III) általános képletű vegyületet - a képletben R1 jelentése a már megadott - sója vagy észtere alakjában kapjuk meg, ezeket a szabad vegyületté alakíthatjuk. Az olyan (III) általános képletű vegyületek - a képletben R1 jelentése a már megadott -, amelyek az 1-helyzetben -SO3H-csoporlot tartalmaznak, új vegyületek. Rzek a vegyületek kiváló antibakteriális és ű-laktamáz gátló hatással rendelkeznek (P 3 148 021.7 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi bejeletés). A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként alkalmazott (IX) általános képletű vegyületeket - a képletben R1 és Y jelentése a mér megadott - például a következőkben leírt eljárás szerint állíthatjuk elő. Ilyen eljárást ismertei például a Tetrahedron Letters, 4059 (1978) vagy 2 839 646 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsétási irat iletve ennek módosítása, továbbá az Annalen der Chemie, 1974, 539 irodalmi hely. A szintézist az 1. és 2. reakcióvázlat szemlélteti. A reakcióvázlatban szereplő képletekben R2 és Y jelentése a már megadott, R20 jelentése védett aminocsoport, R21 jelentése acilezett aminocsoport. A következő példák találmányunkat mutatják be. Az NMR-spektrum adatait Varian model HA 100 (100 MHz) készüléken határoztuk meg, standardként tetrametil-szilánt alkalmaztunk. A á-értékek ppm-t jelentenek. Az s rövidítés szingulettet, a br. s rövidítés széles szingulettet, a d rövidítés dublettet, a dd rövidités kettős dublettet, a t rövidítés triplettet, a q rövidítés kvartettet, az m rövidítés multiplettet, az ABq rövidítés AB kvartettet, a J rövidítés a kapcsolási állandót, a THF íetrahidrofurárit, a DMF dimetil-formamidot, a DMSO dimetil-szulfoxidol, a br, rövidítés széleset és az arom rövidités aromást jelent. A következő példákban a szilikagélcn végzett oszlopkromatogréfiás vizsgálatot amennyiben másként nem adjuk meg - Art. 9385, 230-240 mesh finomságú, Kiesel Gél 60 (Merck) szilikagélen végeztük. Azokat a frakciókat gyűjtöttük össze, amelyek a vékonyrétegkromatográfiás analízis alapján ugyanolyan Rf-értéket mutattak, mint a kromatográfiás tisztítás előtti nyerstermék főfoltja. A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatot - amennyiben másként nem adjuk meg - Art. 5642 HPTLC berendezésben, Kiesel Gél 60 F254 (Merck) lemezen végeztük és a kromatogramm kifejlesztéséhez ugyanazt az oldószert használtuk, mint amit a kromatográfiás oszlopon használtunk. A vizsgálatban UV-detektort használtunk. A XAD-II (100-200 mech) oszlopkromatográfiás vizsgálatban a kromatogramfn kifejlesztéséhez víz 20%-os etanol rendszert alkalmaztunk, a 254 nm-nél (a svéd LKB UVI CORD 2 berendezéssel meghatározva) abszorpciót mutató frakciókat összegyűjtöttük és liofilizáltuk, így kaptuk a tisztított terméket. 1. példa 2 ml dimetil-formamidban feküdtünk 0,488 g (3S, 4S)-4-ciano-3-[D-2-(4-metil-2,3- -dioxo-l-piperazin-karboxainido)-2-(tiofen-2- -il)l-acetnmido-2-azetidinünt. Á kapott oldathoz -70 °C hőmérsékleten hozzáadunk 3,5 ml dimetil-formamidot, amely kénsav anhidridnek és dimetil-formamidnak 0,536 g-nyi komplexét tartalmazza. A reakciót két napon át folytatjuk 0 °C hőmérsékleten. A kapott reakcióelegyhez hozzáadunk 0,5 ml piridint, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyaghoz vizet adunk és az oldhatatlan részeket szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet Amberlite XAD-lI (gyártó Rohm and Haas Co.) oszlopon való tisztítás után Na-tipusú Dowex 50 oszlopon (gyártó Dow-Cemical, Co.) vezetjük át. így 0,350 g nátrium-(3S, 4S)-4-ciano-3-fR-2-(4-elil-2,3-dioxo-l-piperazin-karboxamido)-2-(tiofen-2-il)]-scetamido-2-azetidinon-l-szulfonátot kapunk. IR óSÍ«'cnr1: 1780,1710, 1675, 1510, 1280, 1260, 1050 NMR (DMSO-de, pptn): 1,1Ö (t, J - 5 Hz, CHa), 3,41 (q, J = 5 Hz, -CH2-), 4,90 (d, J = 4 Hz, Cí-H), 5,30 (dd, 1 : 4 Hz, 8 Hz, Ca-H), 5,83 (d, J = 4 Hz, -CH-), 6,90-7,60 (m, aromH), 9,76 (d, J = 4 Hz, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
