192780. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-ciano-2-azetidin-származékok előállítására
19278(5 nium-bromidot és kapott oldathoz 15 °C hő“ mérsékleten hozzáadtunk 0,55 romol kaliurocianid 0,55 ml vízben készített oldatét. A reakcióelegyet erélyesen kevertük 15 percen át, majd a 20. példában leírtak szerint kezeltük. így (3S, 4RS)-4-ciano-3-tritilamino-2-azetidinont kaptunk, a (3R, 4R) és a (3S, 4S)-vegyületek aránya 1:4. 23. példa A 22. példában leírtakkal azonos módon dolgozunk, azzal az eltéréssel, hogy tetra-n-amil-ammónium-bromid helyett bénzil-trietil-ammónium-klpridot alkalmazunk. Így (3S, 4RS)-4-ciano-3-tritiI-amino-2-azetidiriont kaptunk (4R:4S = 1:3,5). 29 24. példa A 22. példában leírtakkal azonos módon dolgoztunk, azzal az eltéréssel, hogy tetra-n-amil-ammóniuro-bromid helyeit tetra-ri-butil-foszfóniumot használtunk. így (3S, 4RS)~ -4-ciano-3-tritil-amjno-2-azetidinont kaptunk (4R:3S = 1:3,5). A vegyület továbbalakltása 1) 2 ml száraz N,N-dimetil-formamidban feloldunk 630 mg 18. példa szerinti (3S, 4S)- 4-karbamoil-3-f 2-(2-klór-ac.etamido-tiazol-4-il)-2-(l~p-mtro-benziloxi-kaf boníl-l-metil-etoxi-imino)-acetamído]-2-azetidinont (szin-izomer). A kapott oldathoz -78 °C hőmérsékleten hozzáadunk 1,69 ml kénsavanhidridből és N,N-dimetil-formamidból álló komplex-oldatot (1,56 M). A reakcióelegyet egy éjszakán át 4 °C hőmérsékleten hagyjuk állni hűtőszekrényben. A kapott reakcióé légyhez jéghűtés közben hozzáadunk 208 mg piridiní, majd 30 ml étert. A kapott szirupszerű csapadékot éterrel mossuk, dekantáljuk (20 ml x 3). A csapadékot feloldjuk 15 ml vízben, az oldathoz hozzáadunk 15 ml Dowex 50 W (Na-alak) gyantát és a reakcióelegyet 2 órán át keverjük szobahőmérsékleten, A gyantát leszűrjük és a szürletet csökkentett nyomáson bepéroljuk. A visszamaradó anyagot Amberlite XAD-II oszlopon kromatografáljuk, az eluálást sorozatban végezzük vízzel és 10-20%-os etanollal. így kapjuk az 1,4—di— szulfo-vegyületet. Ezt követően az eluálást 40%-os etanollal végezzük. A 40%-os etanolos frakció tartalmazta a kívánt vegyülelet, ezt liofilizáljuk, így 480 mg nátrium-(3S, 4S)-4- -karbamoil-3-[2-(2-klór-acetamido-tiazoí-4-il)-2-(l-p-nitro-benziloxi-karbonil-l-metil-etoxi-imino)-acetamidol-2-azetidinon-l-8zulfonétot (szin-izomer) kapunk. 2 2) 20 ml vízben feloldunk 480 mg nátrium-(3S, 4S)~4-karbamoil-3-f2-(2-klór-acetamido-tiazol-4-il)-2-(l-p-nitro-benziloxi-kárbonil-l-metil-etoxi-imino)-acetamidol-azetidinon-l-szulfonátot (szin-izomer), amelyet az 1) pont szerint állítunk elő. A kapott oldathoz jéghűtés és keverés közben hozzáadunk 104 mg nátrium-monametil-ditiokarbamátot. A kapott reakcióelegyet 1,5 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Az így kapott reakcióelegyet kétszer mossuk éterrel, majd Amberlite XAD-II oszlopon (40 g) kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként vizet, majd 20%-os etanolt alkalmazunk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és liofilizáljuk, így kapunk 300 mg nátrium-(3-S, 4S)-4-karbainoil-3-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(l-nitro-benziloxi-karbonil-l-metil-etoxi-imino)-acet- Bmidol-2-azetidinon-l-szufonátot (szin-izomer). 3) 10 ml vízben feloldunk 300 mg nátrium-(3S, 4S)-4-karbamoil-3-[2-(2-amino-tiazol-4-iI)-2- ( 1-p- nitro- ben ziioxi-kar borul-l-metil-etoxi-imino)-acetamido]-2-azetiäindn-l-szufonátot (szin-izomer), amelyet a 2) pont szerint állítunk elő. A kapott oldathoz 300 mg 10%-os Pd/aktív szenet adunk. Az elegyet hidrogénatmoBzféraban, szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük. A katalizátort kiszűrjük, és jeges hűtés közbén 27 mg nátrium-hidrógén-karbonátot adunk hozzá. A reakcióelegyet 5 percig keverjük és etil-acetáttal mossuk. A vizes fázishoz 30 ml Dowex 50 V? (H-alak) gyantát adunk és a reakcióelegyet 1,5 órán ét keverjük. A gyantát kiszűrjük és a szűrletét csökkentett nyomáson térfogaténak felére pároljuk be. À visszamaradó anyagot Amberlite XAD-II oszlopon (40 g) kromatografáljuk, eluálószerként vizet, majd 15%-ös etanolt alkalmazunk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és liofilizáljuk, így 150 mg (3Ő,4S)-4~karbamoil-3- -f2-(2-amino-tiazo]-4-il)-2-(l-metil-l-karboxi-etoxi-iminö)-ácetamidol~2-azetidinon-l-szulfonsavat (szin-izomer) kapunk. M? = 37,8 0 (c = 0,01, HíÖ) Elemanalizis a C13H16N6O9S2. 2 1/2 H2O összegképlet alapján: számított: 30,65% C 4,15% H 16,50% N kapott: 30,74% C 4,27% H 16,55% N IR \>»ST cm-1: 3340, 1770, 1720, 1680, 1635, ' 1275, 1050 NMR (ds-DMSO, ppm): 1,52 (6H, S, 2xCHs), 4,78 (1H, d, J = 6 Hz, Cí-H), 5,33 (1H, d, d, J = 6 Hz, 9 Hz, Cj-H), 7,20 (1H, S, ^.4 ), 7,29--7,59 (2H, CONH2), 9,19 (1H, d, J = 9 Hz, C3-NII) A vegyűletek hasznossága A találmány szerinti 4-ciano-2-azetidinon-származékok hasznos intermedierek az 30 • 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 16
