192749. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyi kezeléshez alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására
14 192749 15 Az adás után eltelt idő (h) Aktiv hatóanyag a vizeletben (pg/h) Alanyok 0-6-3 6-8 0.486 1 0164 3 8-12 0.890 ± 0.384 3 12-24 1.042 0.621 3 24-36 1.101 ± 0.422 3 36-48 1.469 ± 0.455 3 48-60 0.504 + 0.211 2 60-72 0.231 ± 0.05 2 A változatlan szer százalékos kumulatív kiválasztása 0,664 ± 0,183. Összehasonlításul, 2 mg szájon át adott 15 clemastin 72 óra múlva 7,1% ± 0,46% változatlan szert juttatott a vizeletbe. Az eredmények kitűnő hatást mutatnak, a maximális koncentráció a vizeletben 36 órával az adás után jelenik meg, és a helyi- 2t^ leg alkalmazott clemastin újrafelszívódási hányadosa körülbelül 10%. Mint az a fenti eredmények mutatják, a találmány szerinti mikroemulziók a farmako- ^ lógiailag aktív hatóanyagok szisztémás hatását idézhetik elő. Sajátos módon, meglepetésre azt találtuk, hogy a tizanidin helyi adása is lehetséges. A találmány ennek megfelelően leír egy ^ tizanidint mint aktív hatóanyagot tartalmazó, helyi hatású gyógyszerkészítményt. Más szempontból a találmány bemutat egy módszert a tizanidin helyi alkalmazására olyan egyéneknél, akik ilyen kezelésre szorulnak. A megfigyelt penetrációs rátának tehát legalább az 1-3 x 10~8 mól cm-2 h_1 tartományban kell lennie, hogy szisztémás hatás jöhessen létre, helyi hatás elérésére a mélyebb bőrrétegekben pedig 1 x 10*9 mól cm-2 h'1 szükséges. A farmakológiailag aktív hatóanyag koncentrációját a mikroemulzióban ennek megfelelően választhatjuk meg. A találmány szerinti mikroemulzióban adagolandó, farmakológiailag aktív hatóanyag 45 mennyisége többek között függ a farmakológialilag aktív hatóanyag áthatolási rátájától, amit in vitro és in vivo tesztekben viszgálhatunk, továbbá a mikroemulzióval kezelt bórterület nagyságától, a kezelt testrésztől 50 és a kívánt hatás tartamától. Általában a megfelelő napi adag 5-20-szorosa a szájon át vagy helyileg alkalmazott hatékony adagnak, és ez az adag növelhető, ha egy napnál hosszabb hatást kívánunk elérni. 55 Általában a megfelelő alkalmazási terület körülbelül 1-4 négyzetcentiméter között van. A találmány szerinti mikroemulziókat a szokásos módon alkalmazhatjuk. Folyékony készítmények esetében a mik- 60 roemulziól adagolhatjuk például egy plexi-tartályból, mely például felkarral lehet összeköttetésben, vagy például a fül mögé helyezett, mikroemulzióval átitatott tapasz segítségével. Fél-szilárd mikrogélek bedórzsölhetők a bőrbe. Tizanidin és clemastin esetében például a megfelelő egyszeri adag 10 és 50 mg között van, és ez legfeljebb 3 napig adható. A találmány szerinti mikroemulziókat ugyanolyan javalatok alapján alkalmazhatjuk, mint a farmakológiailag aktív hatóanyag egyéb formáit, például clemastin esetében mint antihisztamin anyagot, a tizanidint mint miotonolitikumot (izomfeszülés-oldót), depresszió elleni szert, vagy mint minor trankvillánst. A találmány szerinti mikroemulziók megnövelhetik a felhám szarurétegben felhalmozódott farmakológiailag aktiv hatóanyag áthatolását. Ez egy úgynevezett depo-hatást eredményezhet, aminek következtében a farmakológiailag aktiv hatóanyag lassan jut be a szisztémás keringésbe anélkül, hogy a májban inaktivélódna, és ezáltal a vérben az aktív hatóanyag koncentrációja hosszú ideig fennmarad (késleltetett hatás). A bőrön keresztül történő adagolással elért vérkoricentráció - ellentétben az orális adással -, azzal jellemezhető, hogy elmarad a gyógyszer-koncentráció kezdeti csúcspontja a vérben. A mellékhatások a minimumra csökkenthetők. Továbbá a szarurétegben felhalmozódott farmakológiailag aktív hatóanyag - amennyiben helyileg aktív -, helyi hatásokaL is kiválthat. A találmány szerinti mikroemulzióknak általában más jelentős előnyeik is vannak a makroemulziókkal szemben. Például a mikroemulziók általában termodinamikailag stabilak, és kevéssé vagy egyáltalán nem reakcióképesek. Általában a mikroemulziók jól szétterjednek a bórfelületen. Általában nem ragadnak hozzá a bórfelülethez, de könnyen bedörzsöl hetók a bőrbe. Kevéssé okoznak zsiros utóhatást, és kívánság szerint vízzel lemoshatok. A bőr nem dehidrálódik (nem szárad ki) jelentősen, mivel az egyetlen víztartalmú fázis könnyen hozzáférhető a bőr számára. A találmányt u továbbiakban a következő példák segítségével ismertetjük: A poli-oxi-etilén-(10)-oleil-éter például vagy BRIJ 97 formájában szerezhető be - melynek Hl.B-értéke 12,4 -, az Atlas
