192728. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-oxo-pirido(2,3-d)pirimidin-származékok és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 192 728 2 A találmány tárgya eljárás I általános képletű új 4-oxo-pirido[2.3-d]pídidin-származékok előállítására, ahol „R1 jelentése szubsztítuálatlan vagy halogénatommal, * trifluor-mctil-csoporttal, nitrocsoporttal vagy 1 4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport, R2 jelentése II általános képletű alkoxi-karbonil-csoport, ahol R5 1-4 szénatomos alkil- vagy alkoxi-alkil-cső port, R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy aminocsoport, és R4 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilvagy az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó piperidino-alkil -csoport. A találmány szerinti eljárás értelmében a) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol R4 jelentése hidrogénatom, R1, R2 és R3 pedig a fentiekben megadott jelentésű, egy V általános képletű dihidropiridin-származék — ahol R1, R2, R3 és Rs jelentése a fenti — aminocsoportja s-triazinnal reagáltatjuk, és a kapott intermediert izolálás nélkül ciklizálási reakciónak vetjük alá, vagy b) egy VIII általános képletű vegyületet — ahol R1, és R2 jelentése a fenti és R3 egyenes vagy elágazó láncú, 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent — 6-amino-4-hidroxi-pirimidinnel kondenzálunk, és a kapott VI általános képletű vegyületet kívánt esetben a VII általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol R4 jelentése a fenti, hidrogénatom kivételével, és X halogénatomot, főként klór-, bróm- vagy jódatomot jelent. Az V általános képletű vegyület [lásd például Liebig’s Ann. Chem. 1977, (1895): Arzneim. Forsch. 31(11)8, 1173 (1981)] és a VIII általános képletű vegyület [lásd például Arch. Pharm. 317, 709 (1984)] az irodalomból ismert, vagy ismert eljárással előállítható. Az a) reakció végrehajtása céljából a dihidropiridin-származékot s-triazinnal közömbös szerves oldószerben erős bázisok, mint például nátrium-hidrid jelenlétében 50—160 °C,előnyösen 100—150 °C-ra melegítjük. Oldószerekként mindenekelőtt poláros oldószerek, mint dimetil-szulfoxid, dimetil-formamid vagy etilénglikol-dimetil-éter jönnek tekintetbe. E reakcióban a főtermékként izolált vegyületek mellett a P 33 27 650 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli szabadalmi leírásban leírt vegyületek is képződnek, melyeket kromatográfiával elválasztunk. A b) reakciót úgy hajtjuk végre, hogy a két komponenst poláros oldószerben, előnyösen alkoholokban 60—120 °C hőmérsékleten melegítjük. A VI általános képletű vegyületeknek a VII általános képletű vegyülettel való reagáltatását általánosan ismert eljárásokkal hajtjuk végre, előnyösen hidrogén-halogenidakceptort alkalmazva. A reakció megfelelő reakciókörülmények megválasztásakor nagyfokú régiószelektivitással megy végbe. A várható O-alkilezett termékek meglepően kis mennyiségben képződnek. A termékeket kromatográfiával és/vagy kristályosítással választjuk szét, illetve tisztítjuk. Minthogy a találmány szerinti I általános képletű vegyületeknek a C-5 helyzetben királis centrumuk van, racém keverékek, vagy enantiomerek formájában képződhetnek. Előnyösek azok az I általános képletű vegyületek, ahol R1 jelentése a 2-vagy 3-helyzetben halogénatommal, nitro-, metoxi- vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, R2 jelentése olyan II általános képletű alkoxi-karbonil-csoport, amelyben R5 metil-, etil- vagy aminocsoportot jelent, R3 jelentése metil-, etil- vagy aminocsoport, és R4 jelentése hidrogénatom, metil-, izopropilcsoport, vagy propil-piperidino-csoport. Az I általános képletű vegyületek értékes farmakológiái tulajdonságokkal rendelkeznek. Mint kalciumantagonisták különösen érgörcs-oldó, értágító és vérnyomáscsökkentő hatásúak. Egyes vegyületek meglepő módon a szívizom kontrakciós erejét is fokozzák. Érgörcs-oldó hatásuk alapján a vegyületek mindenekelőtt agyi, szív- és perifériás érbetegségek, mint szívizom-vértelenség, agyi infarktus, tüdő-trombózis, érelmeszesedés, valamint egyéb szűkületi jelenségek esetén javasolhatók. A találmány szerinti 4-oxo-pirido[2,3-d]-pirintidin-származékok ezért értékes szerek a szív-érrendszeri mortalitás leküzdésére. Ezért a találmány további tárgyát az I általános képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó, érmegbetegedések kezelésére szolgáló készítmények előállítására képezi. A találmány szerinti eljárással előállított I általános képletű vegyületek folyékony vagy szilárd formában orálisan, vagy parenterálisan alkalmazhatók. Injekciós oldatok készítéséhez főleg vizet használunk, amely az ilyen készítményeknél szokásos adalékokat, mint stabiliz;íló, oldódást elősegítő szereket vagy puffereket tartalmaz. Ilyen adalékanyagok például a tartarát- vagy citrát-pufferek, etanol, komplexképzők (mint etilén-diamin-ietraecetsav és nem-mérgező sói), valamint nagy molekulasúlyú polimerek (mint folyékony polietilénoxid) a viszkozitás szabályozása céljából. Szilárd hordozóanyagok például a keményítők, tejcukor, mannit, metil-cellulóz, talkum, nagy diszperzitású kovasavak, nagy molekulasúlyú zsírsavak (műit sztearinsav), zselatin, agar-agar, kalcium-foszfát, magnézium-sztearát, alla ti és növényi zsiradékok, szilárd nagy molekulasúlyú polimerek (mint polietilénglikol); orális alkalmazásra szolgáló készítmények kívánt esetben ízesítő és/vagy édesítőszereket is tartalmazhatnak. Az enterálisan adagolt egyedi dózisok mintegy 5—250 mg, előnyösen 10—100 mg tartományba esnek. Parenterálisan körülbelül 1—20 mg-ot alkalmazunk. A következő példák a találmány további ismertetésére szolgálnak: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
