192726. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benztiazol-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalazó gyógyszerkészítmények előállítására
9 192 726 10 títjuk. Az oszlopot hexán és metilén-klorid 1:1 arányú keverékével eluálva megkapjuk a 2-(terc-butil)-6- -izotiocianáto-5-(tioniorfolin-4-il)-benzotiazolt; o.p.: 155—159 °C. Kitermelés: 18 t%. A fenti reakcióhoz a kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 2 g 2-(terc-butil)-5-klór-6-nitro-benzotiazol (lásd 5. példa), 2 g vízmentes kálium-karbonát és 1,5 ml tiomorfolin keverékét 7 ml l-metil-2-pirrolidinonban, lezárt üvegcsőben 12 órán át 120 °C-os hőmérsékleten melegítjük, majd vízbe öntjük, a szilárd anyagot leszűrjük, vízzel és izopropil-alkohollal mossuk, így 2-(terc-butil)-6-nitro-5-(tíomorfolín-4-il)-benzotiazolt kapunk; o.p.: 117—120 °C. A fenti vegyületből 4,2 g-ot 150 ml metanolban oldva, 2,5 g Raney-nikkel jelenlétében 45 °C-on hidrogénezünk. Az oldatot elválasztjuk, majd bepároljuk, a szilárd anyagot leszűrjük, vízzel és hideg metanollal mossuk, így 6-amino-2-(terc-butil)-5-(tiomorfolin-4- -il)-benzotiazolt kapunk; o.p.: 170—175 °C. í 9. példa 2 g 6-arnino-2-(terc-butil)-5-(4-fenil-piperazin-l-il)-benzctiazol, 2 g vízmentes kálium-karbonát és 150 ml kloroform keverékéhez 0 °C-on 4 ml tiofoszgént adunk. A keveréket szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd 10 %-os nátrium-hidroxid-oldattal még 5 percig keverjük. Ezután a szerves réteget elválasztjuk, megszárítjuk és olajos anyaggá pároljuk be, melyet szilikagél-oszlopra töltünk, és metanolnak 1 %-os kloroformos oldatával eluálunk. így megkapjuk a 2-(terc-butil)-6-izotiodanáto-5-(4-fenil-piperazm-l-il)-benzotiazolt; o.p.: 120- 123 °C. Kitermelés: 591%. A fenti reakció kiindulási anyagát a következőképpen állítjuk elő: 7 g, az 5. példában leírt 2-(terc-butil)-5 klór-6-nitro-benzotiazol és 8,2 g N-fenil-piperazin keverékét 12 órán át 150—160 °C-os hőmérsékleten melegítjük, majd lehűtjük és vízbe öntjük. Az így kapott masszát metilén-kloriddal extraháljuk, 2N sósav-oldattal, majd 10 %-os nátrium-hidroxid-oldattal, végül vízzel mossuk. A szerves réteget megszárítjuk, az oldószert elpárologtatjuk és a szilárd anyagot izopropil-alkoholból átkristályosítjuk, így 2-(terc-butil)-6-nitro-5-(4-fenil-piperazin-1-il)-benzotiazolt kapunk; o.p.: 152—155 °C. A fenti vegyületből 4,7 g-ot 150 ml metanolban oldva, 2,5 g Raney-nikkel jelenlétében, szobahőmérsékleten hidrogénezünk. A katalizátor leszűrése után az oldatot bepároljuk, és a szilárd anyagot éterből átkristályosítva megkapjuk a 6-amino-2-(terc-butil)-5- -(4-fenil-piperazin-l-il)-benzotiazolt; o.p.: 129—132 °C. 10. példa 2 g 6-amino-2-(terc-butil)-5-(4-karbetoxi-piperazin-l-il)-benzotiazol, 2 g nátrium-hidrogén-karbonát és 200 ml kloroform keverékét jégfürdőben hűtjük, és hozzáadunk 10 ml kloroformban oldott 4 ml tiofoszgént, majd szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A szilárd anyagot leszűrjük, a szűrletet olajszerű maradékig bepároljuk, ezt szilikagéllel töltött oszlopon kronatografáljuk, majd az oszlopot 1 %-os, kloroformos metanol-oldattal eluáljuk. így megkapjuk a 2-(terc-butil)-5 -(4-karbetoxi-piperazin-l -il)-6-izotiocianáto-benzotiazolt; o.p.: 131—134 °C. Kitermelés: 10 t%. A fenti reakció kiindulási anyagát a következőképpen állítjuk elő: 3.5 g, az 5. példában leírt 2-(terc-butil)-5-klór-6- -nitio-benzotiazol és 5,8 N-karbetoxi-piperazin keveréket 2 órán át 180 °C-os hőmérsékleten melegítjük, majd lehűtjük és vízbe öntjük. A szilárd anyagot leszűrjük, vízzel mossuk és izopropil-alkoholból átkristály ősi ti uk, így 2-(terc-butil)-5-(4-karbetoxi-piperazin-l-i;)-6-nitro-benzotiazolt kapunk; o.p.: 100—102 °C. A fenti vegyületből 4,4 g-ot 150 ml metanolban old1 a, 3 g Raney-nikkel jelenlétében 45 °C-on hidrogénezünk. A katalizátort leszűrjük, az oldatot bepárolj rk. Az így kapott szilárd anyagot leszűrve, megkapjuk a 6-amino-2-(terc-butil)-5-(4-karbetoxi-piperazin-l-il)-benzotiazolt; o.p.: 215—220 °C. 11. példa 2 g 6-amino-2-(terc-butil)-5-(4-acetil-piperazin-l-il)-benzotiazol, 1,5 g nátrium-hidrogén-karbonát és 150 ml kloroform keverékét 0 °C-ra hűtjük, 4 ml tiofoszgént csepegtetünk hozzá, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A szilárd anyagot leszűijük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. Az így kapott olajat szilikagél-oszlopra töltjük, és 1 %-os kloroformos metanol-oldattal eluáljuk, így megkapjuk a 2-(terc-butil)-6-izotiocianáto-5-(4-acetil-piperazin-l-il)-benzotiazolt; o.p.: 100—102 °C. Kitermelés: 31 t%. \ fenti reakció kiindulási anyagát a következőképpen állítjuk elő: 13.5 g, az 5. példában leírt 2-(terc-butil)-5-klór-6- -nitro-benzotiazolt és 40 g vízmentes piperazint 100 ml dimetil-szulfoxidban oldunk, az oldatot 2 órán át 140 °C-os hőmérsékleten melegítjük, majd lehűtjük és jég :s vízbe öntjük. A sárga, szilárd anyagot leszűrjük, vízzel mossuk, 80 °C-on szárítjuk, így 2-(terc-butil)-6- -nrro-5-(piperazin-l-il)-benzotiazolt kapunk: o.p.: 141-146 °C. A fenti vegyületből 5 g-ot 4 ml ecetsavanhidriddel és 8 ml jégecettel keverve 2 órán át visszafolyatási hőmérsékleten forralunk, majd a keveréket lehűtjük és vízbe öntjük. A szilárd anyagot leszűrjük, vízzel mossuk és-alkoholból átkristályosítjuk, így 5-(4-acetil-piperazin-1 -il)-2-(terc-butil)-6-nitro-benzotiazolt kapunk; o.p.: 166—168 °C. A fenti vegyület 3 g-ját 150 ml metanolban oldva, 2 g Raney-nikkel jelenlétében hidrogénezzük. A katalizítor eltávolítása után az oldatot bepároljuk és a szilárd anyagot leszűrjük, így megkapjuk az 5-(4-acetil--piperazin-l-il)-6-amino-2-(terc-butil)-benzotiazolt; o.p.: 182-185 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
