192687. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyulladásgátló hatású benzoxazo- származékokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
A találmány tárgya erős gyulladásgátló hatású gyógyszerkészítmények előállítási eljárása. A találmány tárgya továbbá bizonyos benzazolszármazékok alkalmazása erős gyulladásgátló hatású gyógyszerkészítmények előállítására, valamint ezeknek a benzolszármazékoknak az alkalmazása gyulladásos megbetegedések ellen. Az {I) általános képletű vegyületek részben (X=S) már ismertek a 7 635 428 számú japán közzétételi iratból (1976). Ezeknek a vegyületeknek az előállítása kémiai kondenzációval történik. A reakcióban egy 2-hidrazino-benzazol-származék ekvimoláris oldatát alakítjuk át 50 °C hőmérsékleten, négy óra alatt, ecetsavban, egy aldehiddel vagy ketonnal. Az oldat bepárlása után kristályosítással analitikai tisztaságban kapják meg a (I) általános képletű benzazolszármazékot. A 7 635 428 (1976) számú japán közzétételi iratban megadják a benzotiazol-vegyületeket tartalmazó kártevő-irtószereket. A leírásban nem szerepel utalás a leírt benzazol-vegyületek bármiféle gyógyászati hatáséra. A 2 703 280 illetve a 2 727 924 számú NSZK-beli közzétételi iratban megadták azoknak a benzazol-származékoknak (X=S) az előállítási szintézisét, amelyeknek képletében R1 jelentése hidrogénatom és R2 jelentése formílcsoport. Ezekből a vegyületekből szerves fémvegyületű redukélószerrel, így például lítium-alanáttal, közömbös oldószerrel, így tetrahidrofuránnal előállíthatok azok a megfelelő vegyületek, amelyeknek képletében R2 jelentése hidroxi-metil-csoport. A formil-hidrazino-benzotiazol-vegyületeknek az előállítását a következőképpen végezhetik el: a 2-hidrazino-benzotiazol és formamid ekvimoláris oldatát ecetsavban melegítik 80 °C hőmérsékleten öt órán keresztül. A termék tisztításét átkristályositéssal végzik. Az említett közzétételi irat szerint vinil-klorid-polimerizációhoz alkalmazzák a benzotiazol-származékokat. A leírásban nem szerepel utalás a megadott benzotiazol-származékok bármiféle gyógyászati hatására. Az olyan benzotiazol-származékok, amelyek képletében R1 jelentése hidrogénatom és R2 jelentése acilcsoport, előállítását a 2 250 077 számú NSZK-beli közzétételi irat tartalmazza. Az iratban megadják a benzazolszármazékokat tartalmazó kártevőirtószereket. A vegyületek gyógyászati hatását nem említi az irat. Analóg módon állíthatók elő a benzoxazol-származékok, amikor X jelentése oxigénatom. A találmány feladata, hogy új gyulladásgátló gyógyászati készítményt állítsunk elő. Ismert, hogy az allergiás és a gyulladásos folyamatok keletkezésében az arachidonsav-metabolitjai, így a ciklusos endoperoxidok, a .Slow Reacting Substances of Anaphylaxis' elnevezésű anyagok (SRS-A, Leukotriének), prosztaglandinok és tromboxánok vesznek részt. Ezeket a metabolitokat a lip-3 192 oxigenáz és a ciklooxigenáz enzimek termelik. Előnyös olyan gyógyászati készítményt kifejleszteni, amelynek gyulladásgátló hatása átfogóbb, mint a mér ismerteké. Mostanáig viszonylag kevés olyan vegyszert ismerünk, amely szelektíven a lipoxigenázt vagy egyidejűleg a lipoxigenázt és a ciklooxigenázt is gátolja. Ilyen típusú ismert gátló anyag például a Benoxaprofen és a 3-amino-l-(3-trifluormetil-fenil)-pirazolin. Meglepő módon a találmány szerint alkalmazható benzazolszármazékok erős mértékben, részben szelektíven gátolják a lipoxigenáz enzimeket, miközben néhány benzazolszármazék mindkét enzimet, vagyis a lipoxigenázt és a ciklooxigenázt is blokkolja. Ezért a találmány szerinti ciklooxigenáz- és/vagy lipoxigenázgátló benzazolszármazékok a gyulladásos és allergiás megbetegedések kezelésére alkalmazható gyógyszer-hatóanyagok. Példák ezekre a betegségekre az artritíszes megbetegedések, a bőrgyulladások, a szemgyulladások, a sebészeti átültetések után fellépő szövetkilökés, szövetnekrózis, de alkalmazhatók ezek a gyógyszerek a fájdalmak, a láz és az asztma megelőzésére vagy kezelésére is. A találmány tárgya előállítási eljárás olyan gyulladésgátló gyógyszerkészítményekre, amelyeknek különösen ciklooxigenáz- és/vagy lipoxigenázgátló hatása van, azzal jellemezve, hogy a szokásos segéd- és hordozóanyagokkal összekeverjük az (I) általános képletű benzazolszármazékot - az (I) általános képletben X jelentése kénatom vagy oxigénatom, R1 jelentése hidrogénatom és R2 jelentése formilcsoport, vagy R1 és R2 együttesen jelentik a .R3 =C XR4 csoportot - a képletben R3 és R4 egyike hidrogénatomot, másika vagy mindkettő 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent. A találmány tárgya továbbá ezeknek a származékoknak az alkalmazása gyulladásos megbetegedésekkel szemben. Előnyösek azok a vegyületek, amelyeknél az R1 szubsztituens hidrogénatomot és az R2 szubsztituens formilcsoportot jelent, továbbá amelyekben R1 és R2 jelentése R3 =C csoport - a képletben R3 és R4 egyi- R4 ke hidrogénatomot, másika, vagy mindkettő 1-3 szénatomos alkilcsoportot, még előnyösebben 1-2 szénatomos alkilcsoportot jelent. Az ilyen jellegű alkilcsoportokra felsorolunk példákat: metil-, etil-, n-propil-, i-propíl-, n-butil-, i-butil-, csoport. Előnyösek azok a vegyületek, amelyeknek (I) általános képletében R3 jelentése hidrogénatom 1 !687 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
