192676. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-benzil-cikloheptán-1-ol előállítására
3 192676 4 Találmányunk az 1-benzil-cikloheptan-l-ol új, javított előállítási eljárásra vonatkozik. Az 1-benzil-cikloheptan-l-ol ismert gyógyszeripari közbenső termék) amely pl. a Halidor8 védjegyezett néven forgalomba hozott l-benzil-l-(N)N-dimetilamino-propoxi)-cikloheptán előállításánál alkalmazható (151.865 l.sz. magyar szabadalmi leírás). A Halidor értékes perifériás értágitó hatással rendelkezik. Az 1-benzil-cikloheptan-l-ol a 151.865 l.sz. magyar szabadalmi leírás szerint oly módon állítható elő, hogy magnéziumból és benzil-kloridból vízmentes éteres közegben Grignard-reagenst készítenek, hozzáadják a cikloheptanont, a reakcióelegyet az éter forráspontján melegítik, majd egy éjjelen át állni hagyják, a komplexet ammónium-klorid-oldattal megbontják, az éteres fázist elválasztják, a vizes részt éterrel extrahálják, végül az egyesített éteres fázisokat bepárolják. A Compt. rend. acad. sei. U.R.S.8, 30 728-31 (1941) [C.A. 37, 616 (1942)] közlemény szerint az 1-benzil-cikloheptan-l-olt ugyancsak két lépésben állítják elő. Az első lépésnél benzil-kloridot vízmentes éterben magnéziummal reagáltatnak, majd a keletkező Grignard-vegyületet az elsőtől jól elkülöníthető második lépésben cikloheptonnal reagáltatják. Ekkor a Grignard-vegyület a cikloheptonnal addíciós reakcióba lép. A Grignard-komplex vizes savval történő megbontása után kapják az 1-benzil-cikloheptan-l-olt. A fenti eljárás több hátránnyal jár. A reakciónál közegként felhasznált dietil-éter rendkívül tűz- és robbanásveszélyes oldószer. Ezen kívül a reakcióelegyből a Grignard-komplex sószerűen kiválik. Ez egyrészről a reakcióelegy hűtését és keverhetőségét nehezíti meg, másrészt a kiváló komplex a magnézium aktív helyeit blokkolhatja és ez a reakció lelassulásához, sót teljes leállásához vezethet, ami különösen ipari méretekben történő gyártásnál okoz súlyos nehézségeket. További hátrány, hogy a reakciót a dietil-éter alacsony forráspontja miatt viszonylag alacsony hőmérsékleten végzik és ezért a reakciósebesség alacsony. Az ismert eljárás körülményei között a mellékreakciók előtérbe kerülnek és 2 mól benzil-klorid vagy 1 mól benzil-klorid és 1 mól benzil-roagnézium-klorid reakciója révén dibenzil keletkezik, melynek elválasztása körülményes. A 831.390 sz. belga szabadalmi leírás szerint 1,6-dihalogén-hexánból l,6-di-(halogén-magnézium)-hexánt készítenek és a kapott terméket fenil-ecetsav-etilészterrel történő reagáltatással alakítják 1-benzil-cikloheptan-l-ol-lá. A kitermelés rendkívül gyenge és az eljárás csupán kémiai érdekességet jelent, ipari méretekben történő megvalósításra alkalmatlan. Találmányunk célkitűzése az ismert eljárások hátrányainak kiküszöbölése és olyan eljárás kidolgozása, melynek segítségével az 1-benzil-cikloheptán-l-ol ipari méretekben is gazdaságosan és biztonságosan, melléktermékekből mentes, a gyógyszeripar követelményeinek megfelelő tiszta állapotban, jó kitermeléssel állítható elő. Találmányunk tárgya eljárás 1-benzil-cikloheptan-l-ol előállítására benzil-klorid és cikloheptanon Grignard-reakciója és a keletkező Grignard-vegyület megbontása útján, oly módon, hogy magnézium, 45 “C-nál magasabb forráspontú éter és aromás szénhidrogén elegyéhez 60 °C és 100 *>C közötti hőmérsékleten hozzáadjuk a benzil-klorid és cikloheptanon adott esetben aromás szénhidrogénnel hígított elegyét, majd az ily módon in siti képezett Grignard-komplexet ismert módon megbontjuk. Találmányunk alapja az a felismerés, hogy amennyiben a benzil-klorid és cikloheptanon elegyét tetrahidrofurán vagy dioxán aromás szénhidrogén és magnézium elegyéhez adva a Grignard-komplexet in situ képezzük, ipari körülmények között is kedvezően megvalósítható módon nagy tisztaságú 1-benzil-cikloheptan-l-ol állítható elő, A reakcióidő lényegesen csökken, ennek következtéken az üzemszerű gyártás termelékenysége jelentős mértékben emelkedik, az eljáí'ás folyamatos megvalósításra is alkalmas és a mellékreakció háttérbe szorul. Aromás szénhidrogénként benzolt, toluolt, kumolt, xilolok elegyét - különösen előnyösen, toluolt - használhatunk. A találmányunk szerinti eljárás különösen előnyös foganatosítási módja szerint a reakciót tetrahidrofurán és toluol elegyében végezzük el. A Grignard-reakcióhoz célszerűen aktivált magnéziumot alkalmazhatunk. A magnézium aktiválását önmagában ismert módon jóddal és valamely benzil-halogeniddel végezhetjük el. [V.Grignard: Compt. rend. 132, 1182-84 (1901)] Különösen előnyösen alkalmazhatunk jóddal és benzil-kloriddal aktivált magnéziumot. Eljárásunk során az aktivált magnézium, tetrahidrofurán vagy dioxán és aromás szénhidrogén elegyéhez 60 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten adjuk hozzá a benzil-klorid és cikloheptanon adott esetben aromás szénhidrogénnel hígított elegyét. A benzil-kloridot és cikloheptanont 1:1 és 1,5:1 - előnyösen 1,2:1 és 1,35:1 - közötti mólarányban alkalmazhatjuk. Előnyösen oly módon járhatunk el, hogy a benzil-klorid és cikloheptanon aromás szénhidrogénnel - különösen toluollal - képezett elegyét adagoljuk be. Az aktivált magnéziumot sztöchiometrikus mennyiségben vagy feleslegben alkalmazhatjuk. 1 mól benzil-kloridra vonatkoztatva 1-1,5 g atom magnéziumot használhatunk. A reakciót 60-100 °C hőmérsékleten - különösen előnyösen 70-80 °C-on - végezhetjük eh Azt találtuk, hogy a fenti hőmérséklet-tartományban a kívánt reakció olyan 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
