192655. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kondenzált imidazol-származékok előállítására
7 192655 8 Amint azt a bevezetésben már említettük, az új (I) általános képletű vegyületek, ezek tautomerjei és fiziológiásán elviselhető savaddiciós sói kiváló farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, elsősorban vérnyomáscsökkentő és/vagy pozitív inotrop hatásúak. A következő vegyületek biológiai tulajdonságait vizsgáltuk: A 2-(2-metoxi-4-metánszuLfoniloxi-fenil)-imidazo[4,5-b]pirazin, és B 2-(2-metoxi-4-metánszulfoniloxi-fenil)-imidazo[4,5-d]piridazin. A vérnyomáscsökkentő hatás és a pozitív inotrop hatás meghatározása narkotizált macskán: A kísérleteket pentobarbitál-nátriuramal (40 mg/kg i.p.) narkotizált macskákon végeztük. Az állatok spontán lélegeztek. Az artériás vérnyomást az aorta abdominalis-ban 5 S ta tham-Druck wandler (P 23 De) segítségével mértük. A pozitív inotrop hatás megállapítása céljából a nyomást a bal szivkamrában . katétertipmanométerrel ' (Millar PC-350 A) mértük. Ebből analógdifferenciálóval kaptuk a dp/- 10 dtux összehúzódási paramétert. A vizsgálandó anyagokat egy vena femoralisba injekcióztuk. Az oldószer polidiol 200 volt. Mindegyik anyagot legalább három macskán vizsgáltuk meg. 15 Az alábbi táblázat az eredmények kőzépértékét szemlélteti: Anyag Dózis A dp/dt««x Vérnyomáscsökkentő A hatás időtartama mg/kg növekedése hatás, (félértékidó) %-ban mmHg percekben A 0,6 54-24/-21 20 B 0,3 36-31/-18 38 Az új vegyületek jól elviselhetek, az A vegyület vizsgálatánál semmiféle szívre toxikus hatást, illetve keringési károsodást nem észleltünk. A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek, valamint fiziológiásán elviselhető savaddiciós sóik farmakológiai tulajdonságaik alapján különböző eredetű szívelégtelenségek kezelésére alkalmasak, mivel a szív összehúzódó képességét fokozzák, illetve járulékos vérnyomáscsökkentéssel a szív kiürülését megkönnyítik. Az új vegyületek és fiziológiásán elviselhető savaddiciós sóik, adott esetben más hatóanyagokkal kombinálva a szokásos gyógyszerészeti felhasználási formákká, igy tablettákká, drazsékká, porokká, kúpokká, szuszpenziókká, ampullákká vagy cseppekké feldolgozhatok. Az egyszeri dózis 1-4-szer naponta 0,1-5 mg/kg testsúly, előnyösen 0,5- -2,0 mg/kg testsúly. A találmány szerinti eljárás kiviteli módját közelebbről a példák szemléltetik. 1. példa 2-(2,4-Dimetoxi-fenil)-imidazo[4,5-c]piridazin-hidroklorid 2,7 g 3,4-diamino-piridazin-hidrokloridot 0,5 órán ét 10 ml trietil-aminban forralunk. Ezután a feleslegben lévő trietil-amint ledesztilláljuk, a maradékot 15 ml glikolban feloldjuk, 4,1 g S-metil-2,4-dimetoxi-tiobenzoesav-morfolid-jodidot adunk hozzá és 2 órán át 120 °C-on melegítjük. Az igy képződött metil-merkaptánt vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó oldathoz vizet adunk és kloroformmal többször extraháljuk. A kloroformos fázist bepároljuk, és a maradékot kovasavgélen kromatografálva tisztítjuk. Az eluens kloroform-metanol 100:0-100:3. A ter- 30 méket kevés 2 n sósavban feloldjuk és a hidrokloridot tömény sósavval kicsapjuk. A kitermelés 0,21 g (7%). Az olvadáspont bomlás közben 245-246 °C. 35 2. példa 2-(2-Metoxi-4-benziloxi-fenil)-imidazo-[4,5-b]pirazin 40 2,2 g 2,3-diamino-pirazín és 5,16 g 2- -metoxi-4-benzU-oxi-benzoesav keverékét dörzstálban finomra eldörzsöljük és 80 ml foszforoxikloridban szuszpendáljuk. A szusz- 45 penziót 1,5 órán át visszafolyatással melegítjük, majd a reakciókeveréket lehűtjük és jeges vízzel keverjük. Az így kapott oldatot ammóniával semlegesítjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist bepárol- 50 juk, és a maradékot acetonnal eldörzsöljük, ekkor a termék tiszta formában marad viszsza. Az acetonos fázist bepároljuk és a maradékot kovasavgélen, metiléndiklorid-etanol 100:0-100:4 eluenssel tisztítjuk, igy egy 55 második frakciót kapunk. A kitermelés 3,2 g (48%). Olvadáspont: 178-180 °C. 60 3. példa 2-(2-Metoxi-4-metánszulfoniloxi-fenil)-imidazo[4,5-b]pirazin 5
