192650. lajstromszámú szabadalom • Eljárás okthidro-1,5-propano-indolo[2,3-a]kinolizinium származékok előállítására
1 2 192 650 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű új l-alkil-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-l ,5-propanoindolo-[2,3-a]kinolizinium-származékok —aholRjelentése 1—4 szénatomos alkil-csoport, X jelentése savmaradék anion vagy hidroxid-ion — előállítására oly 5 módon, hogy valamilyen (II) általános képletű 1 -(3- hidroxi-propil)-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahid ro-indolo[2,3-a]kinolizin-száramazékot —ahol R jelentése 1-4 szénatomos alkil-csoport, — valamilyen éter típusú szerves oldószerben, savmegkötőszer jelenlé- 10 tében, valamilyen rövid szénláncú alkánszulfonsav-kloriddal reagáltatunk, majd kívánt esetben a kapott vegyületet anioncserével átalakítjuk. Az anioncserére oldalékonyságváltoztatás, vagy valamely előnyösebb anion bevitele miatt lehet szükség. 15 A találmány szerinti eljárással előállított (1) általános képletű vegyületekben R 1-4 szénatomos alkil-csoportként egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, így metil-, etil-, n-propil-, i-propil-, n-butil-, i-butil-, szek-butil-, terc-butil-csoport lehet, X jelen- 20 tése savmaradék anionként szerves savmaradék anion, így például szerves karbonsavmaradék anion, például acetát-, benzoát-ion, szerves szulfonsavmaradék anion, például toluolszulfonát-, metánszulfonát-, etánszulfonát-ion lehet; szervetlen savmaradék anion, 25 például halogenid-, így fluorid-, kloríd-, bromid-vagy jodid-ion, továbbá például nitrát-, szulfát-, foszfát-, perklórát-ion lehet. Az (I) általános képletű vegyületek kiindulási anyagok lehetnek az értékes gyógyhatással rendel- 30 kező új 9-(indol-2-il)-l-azabiciklo[3.3.1]nonán származékok előállításában, amely vegyületeket a T/38929 számon közzétett (4784/84 számú) szabadalmi bejelentésünkben írjuk le. Az (I) általános képletű l,5-propano-indolo[2,3-a] 35 kinolizinium-származékok újak, ilyen szerkezetű vegyületekre vonatkozó irodalmi hivatkozást nem ismerünk. A találmány szerinti eljáráshoz hasonló típusú ciklizálódás az irodalomból ismert [Atta-ur- Rahman, J. A. Beisler, J, Harley-Mason: Tetrahedron 40 36, 1063, (1980), J. P. Kutney, Ka Kong Chan, A. Failli, J. M. Fromson, C. Gletsos, A. Leutwiler, V. R. Nelson, F. P. de Souza: Helv. Chim. Acta 58, 1648 (1975)], de ezek az irodalmi példák indolizino[8,7-b] indol-származékokból indulnak ki, ezért a kapott 45 gyűrűrendszerek a találmányi bejelentésünkben leírtaktól alapvetően eltérnek. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként használt (II) általános képletű l-(3-hidroxi-propil)-l,2, 3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-a]-kino- 50 lizin-származékok az alábbi irodalomban leírtak szerint állíthatók elő: J. Laronze, J.-Y. Laronze, J. Levy, J. Le Men, Boulletin de la Société Chimique de France, 1977 (11 -12), 1195 — 1206. A cisz konfigurációjú kiindulási vegyületek előállíthatok oly mó- 55 don is, hogy valamilyen 1,2,3,4,6,7,7a-12b-oktahidro-1,7a-(l-oxo-propano)-indolo[2,3-a]kinoliz in-származékot rövidszénláncú alkoholban, enyhe komplex fémhidrides redukcióval, előnyösen nátrium-bórhidriddel redukálunk. Az új 1,2,3,4,6,7,7a, 1 2b-oktalüd- 60 ro 1,7a (l-oxo-propano)-indolo-[2,3-a]kino1izin-származékok előállítását a T/38947 számon közzételt (4781/84 ügyszámú) szabadalmi bejelentésünkben írjuk le. A találmány szerinti eljárásban, ha optikailag aktív kiindulási anyagból indulunk ki, akkora 12b hely kiralitásától függően + vagy — izomerek keletkeznek. A 12b és 1 helyek egymáshoz képesti helyzetét tekintve nincs értelme cisz-transz izomériából beszélni, mert elvész az 1 helyen a szénatom aszünmetrikus jellege. Természetesen, ha racém a kiindulási anyag, akkor racém (I) általános képletű vegyületeket kapunk. A találmány értelmében úgy járunk el, hogy valamilyen (II) általános képletű l-(3-hidroxi-propil)-l,2, 3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-a]kinoíizin-származékot éter típusú szerves oldószerben, savmegkötő szer jelenlétében egy rövidszénláncú alkánszulfonsav-kloriddal, előnyösen metánszulfonsav-kloriddal reagáltatunk, ekkor a kiindulási vegyület az új (I) általános képletű 1,5-propano-kinolizinium sóvá ciklizál. A reakcióban éter típusú szerves oldószerként ciklikus étereket, így dioxánt, tetrahidrofuránt; glikolétereket, így dimetoxi-etánt, előnyösen dioxánt használhatunk. Savmegkötő szerként valamilyen nem acilezhető tercier bázis, így N-metil-morfolint, N-etil-piperidint, trietil-amint, tributil-amint, N,N-dimetil-anilin, N,N-dietil-anilint, előnyösen trietil-amint alkalmazunk. A reakciót hűtés közben, 0° és -25 °C közt, előnyösen —15 °C hőmérsékleten vezetjük, majd a ciklizáció teljessé tétele érdekében a reakcióelegyet 2 napon keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Eközben a savmegkötőként használt trietil-amin hidrokloridjával szennyezett nyers termék a reakcióelegyből lassan kiválik, s valamilyen alkalmas módon, például szűréssel elkülöníthető. A szennyező anyagot kristályosítással vagy előnyösen kloroformos főzéssel távolíthatjuk el. Az ily módon nyert (I) általános képletű 1,2,3,4, 6,7,12,12b-oktahidro-l,5-propano-indolo[2,3-a]kinolizium sót kívánt esetben rövid széniáncú alkoholból, így metanolból, etanolból átkristályosítjuk, vagy kívánt esetben anioncserével átalakítjuk. Ezt az átalakítást, vagyis az alkánszulfonát-anionnak más anionra való kicserélését anioncserélő gyanta segítségével végezhetjük. Anioncserélő gyantaként például Dowex 1, Dowex 2, IRA 400 gyantákat használhatunk. Ez esetben az alkánszulfonát sót vízben oldjuk, majd az oldatot a kívánt anion fázisban lévő ioncserélő gyantán vezetjük át, s végül bepároljuk. A nyert terméket kívánt esetben további tisztítás céljából alacsony szénatomszámú alkoholból, így metanolból, etanolból átkristályosíthatjuk. Az anioncserét végezhetjük úgy ts, hogy a hidroxid-ion fázisban lévő anioncserélő gyantán vezetjük át az alkálszulfonát só vizes oldatát, és a nyert kvaterner bázist a kívánt savval semlegesítve nyerjük a kvaterner só vizes oldatát, amelyből a tiszta terméket az előzőekben leírt módon nyerhetjük ki. Az alább következő példák a találmány szerinti el járást szemléltetik anélkül, hogy igényünket ezekre a példákra korlátoznánk. 1. példa ( + )-(!2bS> 1 -etil-1,2,3,4,6,7,1 2,1 2b oktahidro-l ,5- pTopano-indolo[2,3-a]kinolizininm-metán szül fonál 5,9 g (0,019 mól) ( ) ( 1 S:I 2bS)-l -etil-1 (3-hidroxi -propil - (1,2,3,4,6,7,1 2,1 2b - oktahidro - indolo f2,3 aIkinolix.ini ö5 ml abszolút tetrahidrofuránhan i
