192648. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív oktahidro-1,7-a-(1-oxo-propano-)-indolo[2,3-a]kinolizin származékok és savaddíciós sóik előállítására

1 192 648 2

gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóvá alakíthatjuk.

A savaddíciós só képzéséhez szervetlen savakat, így például sósavat, hidrogén-bromidot, kénsavat, foszforsavat, perklórsavat, szerves savakat, így pél- 5 dául hangyasavat, ecetsavat, propionsavat, glikolsavat, maleinsavat, fumársavat, borostyánkősavat, borkősavat, aszkorbinsavat, citromsavat, almasavat tejsavat, fahéjsavat, benzoesavat, metán-szulfonsavat, elán-szulfonsavat, szulfanilsavat, aszpara- 10 ginsavat, glutaminsavat,és hasonló savakat használhatunk.

A sóképzést valamilyen közömbös szerves oldószerben, például dioxánban, tetrahidrofuránban, acetonitrilben, etilacetátban, acetonban, vagy ezek 15 keverékében, előnyösen dioxánban végezhetjük úgy, hogy az (I) általános képletû' vegyületet a fenti oldószerek valamelyikében oldjuk, majd a számított mennyiségű megfelelő savnak a fenti oldószerek valamelyikében készített oldatát hűtés közben 20 hozzáadjuk. A sóképzést elvégezhetjük úgy is, hogy az (I) általános képletű vegyületnek a fenti oldószerek valamelyikében készült oldatához addig adagoljuk a megfelelő savat, illetve a savnak a fenti oldószerek valamelyikében készített oldatát, amíg 25 a reakcióelegy kémhatása enyhén savassá nem válik: körülbelül pH = 5-6 értékig. A kivált savaddíciós sót a reakcióelegyből alkalmas módon, például szűréssel elkülönítjük.

A találmány szerinti eljárást az alábbi példák 30 szemléltetik anélkül, hogy igényünket ezekre a példákra korlátoznánk.

I. példa

(-HlS:7aR:12bS,)-l-etil-1,.2,3,4,6,7,7a,12b-ok-ta h idro -1,7a-i l oxo -propano )-indolo[2,3-a]- 35

kmolizin

Mágneses keverővei, hőmérővel és Drierite töltetű csővel ellátott lombikba 24,9 g (0,0764 mól)

( —)-( 1S : 12b S)-1 -e til-1,2,3,4,6,7,12,12b-okt ah idroindolo-[2,3,-a]kinolizin-l-il-propionsavat 120 ml 40 abszolút tetrahidrofuránt és 8,38 ml (0,0764 mól) N-metil-morfolint mérünk, majd az elegyet keveréssel 0 °C alá, -5° és 0 °C közötti hőmérsékletre hűtjük. Erőteljes keverés közben 7,4 ml (0,0764 mól) klór-hangyasav-etil-észtert adagolunk a reak- 45 cióelegyhez, vigyázva, hogy a reakcióelegy hőmérséklete ne emelkedjen 0 °C fölé. 30 percen át ezen a hőmérsékleten, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegy et. Ezután szárazra pároljuk, a maradékhoz 100 ml diklór-me- 60 tánt adunk, kétszer 50 ml 5%-os nátrium-hidrogénkarbonát oldattal, majd vízzel semlegesre mossuk, magnézim-szulfáton szárítjuk, végül bepároljuk. A száraz maradékot 25 ml acetonnal eldörzsölve, a kivált kristályokat szűrjük, kevés hideg acetonnal 55 mossuk, szárítjuk.

A termék súlya: 12,6 g Kitermelés: 53,5%

Olvadáspont (aceton): 168-169 °C

fal24 = -122° (c=l,0; diklórmetán)

Elemanalízis: aC20H24N2O (Ms: 308,41) összegképlet alapján:

Számított. C% = 77,88; H% = 7,84, N% = 9.08;

Talált: C% = 78,10, H% - 7,94, N% = 9,07 65

ÍR (KBr) 2950,1710,1615,1585, 1450,

1130 cm 1

MS: 308 (M*, 100%), 307 (M—1,45),

280 (M-28,18), 279

(M—29,25), 266 ( 18), 252 (M-2x28,

20), 197(27), 184 (M-124,38),

169 (36), 124(29).

1H —NMR (CDCI3): 00,94 (3H, t, J = 7,5 Hz,

C1-CH2 -C7/3), 3,09 (1H, s,C12b-H0, 7,05-7,85 (4H, m, aromás protonok) PPm.

13H-NMR (CDCI3): 5 7,32 (C1-CH2 -CH3), 21,32 (C3), 27,77 (C7), 28,76x (C13), 30, 41x (Cl-C//2-CH3), 33, 91x (C2), 37,17 (C14), 40,52 (Cl), 50,15 (C6), 54,58 (C4), 68,30 (C7a), 73,14 (C 12b), 120,73 (Cl 1),

122,77* (C8), 125,94+

(C9), 128,68* (CIO),

138,29 (C7b), 156,79 (Cila), 185,01 (Cl 2a), 204,60 (Cl5) ppm.

2. példa

(-)-f IS:7aR:12bS)-l -etil-] ,2,3,4,6,7,7a,12boktahidro-1,7a( 1 -oxo-propano j-indolo [2,3-a]kinolizin

Az 1. példában leírtak szerint járunk el, de a vegyes anhidridet klór-hangyasav-i-butil-észterrel —15 °C-on készítjük. Körülbelül 30 perc eltelte után a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, ekkor a ciklizáció 4 óra alatt lejátszódik. Ily módon 12,7 g terméket kapunk. Kitermelés: 54%

Olvadáspont: 167—169 °C.

3. példa

(-)-( !S:7aR :12bS j-1 -etil-1,2,3,4.6,7,7a,12b,oktahidro-1,7a-f 1 -oxo-propano )-indolo[2,3-a] kinolLin

Az 1. példában leírtak szerint járunk el, de a vegyes anlndridet pivaloil-kloriddal készítjük. Ekkor a cím szerinti vegyületet 33%-os termeléssel nyerjük.

Olvadáspont: 168-169 °C

4. példa

(-)-( IS :7aR .12bS)-l-etil-1,2,3,4,6.7,7a,12b-oktahidr >-1,7a-( 1 oxo-propano)-indo!o[2,3-a]kinolizin sósavas sója

1,0 g (0,00324 mól), az 1. példában leírtak szerint előállított 1,7a-(l-oxo-propano)-indolo [2,3-a] kinolizin bázist 25 ml abszolút dioxánban oldunk, majd keverés és hideg vizes hűtés közben hozzáadunk 1,52 ml 2 n sósavas dioxánt. A keverés közben kiváló sót szűrjük, szárítjuk.

Termelés:0,95 g (84,8%)

Olvadáspont: 152—160 °C

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás az (I) általános képletű új, optikailag akt ív 1,2,3,4,6,7,7a, 12b-oktahidro-l ,7a-( 1 -oxopropano)-indolo[2,3-alkinolizin-származékok -