192646. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-alkil-peptid-aldehidek előállítására
1 192 646 2 5. példa N-metil-D-alloizoleucil-L-proHl-L-arginin-aldehidszulfát előállítása 1. lépés: N-benzil-oxi-karbonil-N-metil-D-alloizole-ucil-L-prolil-Noj-benzil-oxi-karbonü-L-arginín-laktám 4,3 g (0,011 mol) Na-t-butil-oxi-karbonil-Ncj-benzil-oxi-karbonil-L-arginin-laktárnot (1. példa, E. lépés) és 4,8 g (0,01 mol) N-benzil-oxi-karbonil-N-metil-D- alloizoleucil-L-prolin-ciklohexil-ammónium-sót, az 1. példa 1. lépésében leírt módon — arányos mennyiségű reagensek és oldószerek felhasználásával — átalakítunk, illetve kondenzálunk. Az oszlopkromatográfia során a 0,74-0,80 R* értékkel vándorló anyagot tisztán tartalmazó frakciókat gyűjtünk össze. Az összegyűjtött frakciók bepárlása után a maradékot 40 ml diizopropil-éterrel dörzsöljük el, a csapadékot kiszűrjük kétszer 20 ml diizopropil-éterrel mossuk, és vákuum exszikkátorban szárítjuk kénsav és paraffin-forgács mellett. 4,3 g (66%) cím szerinti terméket kapunk. Rj! =0,74-0,80. Elemzési eredmény a C34H4407N6 (648,74) képletre vonatkoztatva: számított: C% = 62,94;H% = 6,84;N% = 12,96; talált: C% = 63,1; H% = 6,9; N% = 12,7. 2. lépés: N-benzil-oxi-karbonil-N-metil-D-alloizole-ucil-L-prolil-Nco-benzil-oxi-karbonil-L-arginin-aldehid 3,25 g (0,005 mol) N-benzil-oxi-karbonil-N-metil- D-alloizoleucil-L-prolil-Nw-benzil-oxi-karbonil-L-arginin-laktámot (5, példa, 1. lépés) az 1. példa 2. lépésében leírt módon — arányos mennyiségű reagensek és oldószerek felhasználásával — átalakítunk. 2,5 g (66%) cím szerinti terméket kapunk, amely az elemanalizis szerint 1 mól ciklohexánt is tartalmaz. Rj! = 0,55. Elemzési eredmény a C34H4607N6. C6Hi2 (734,91) képletre vonatkoztatva: számított : C% = 65,37; H% = 7,95; N% = 11,43 ; talált: C% = 65,0; H% = 7,8; N%=11,6. 3. lépés: N-metil-D-alloizoleucil-L-prolil-L-arginin-aldehid-szulfát 1,47 g (0,002 mol) N-benzil-oxi-karbonil-N-metil- D-alloizoleucil-L-prolil-Nco-benzil-oxi-karbonil-L-arginin-aldehidet (5. példa. 2. lépés) az 1. példa 3. lépésében leírt módon — arányos mennyiségű reagensek és oldószerek felhasználásával - átalakítunk. 0,85 g (87%) cím szerinti terméket kapunk. R‘ =0,4. Elemzési eredmény a Q *H3403N6 .H2S04.4 (H20) (552,65) képletre vonatkoztatva: számított: C% = 39,12; H% = 8,02; N% = 15,21 ; S% = 5,80; talált: C% = 39,2; H% = 7,70;N% = 15,1; S% = 5,7. A kiindulási N-benzil-oxi-karbonil-N-metil-D-alloizoleucil-L-prolin-ciklohexil-ammónium-sót az alábbi módon szintetizáljuk: A. lépés:N-benzil-oxi-karbonil-D-alloizoleucil-L- prolin-ciklohexil-ammónium-só 13,3 g (0,05 mol) benzil-oxi-karbonil-D-alloizoleucint [M. Winitz és munkatársai:!. Am. Chem. Soc. 9.1 2423-2430 (1956)] és 9,9 g (0,05 mol) 2,4,5-trikiór-fenolt feloldunk 50 ml etil-acetátban, hozzáadunk 10,2 g (0,05 mol) diciklohexil-karbodiimidet és éjszakán át állni hagyjuk. A kivált diciklohexil-kar-5 bamidot kiszűrjük, s szűrletet 15-20 • 102 Pa nyomáson bepároljuk kb. 40 °C-os fürdőről. A maradékot feloldjuk 100 ml n-hexánban, kirázzuk 20 ml 1 n nátrfim-hidroxiddal és kétszer 20 ml vízzel, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és az előbbi mó- 10 don bepároljuk. A maradékot feloldjuk 50 ml piridinbcn, hozzáadunk 5,7 g (0,05 mol) L-prolint és 7,0 ml (C,05 mól) trietil-amint, majd a prolin feloldódásáig keverjük, és ezt követően állni hagyjuk éjszakán át. A reakcióelegyet 15—20 millibár nyomáson bepárol- 15 juk kb. 40 °C-os fürdőről. A maradékot feloldjuk 50 m' 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban és 50 m’ dietil-éterben. A vizes fázist mossuk kétszer 30 ml étjrrel, majd pH = 3-ra savanyítjuk 3 n sósavval. Az elkülönülő anyagot kivonjuk háromszor 30 ml etil- 20 acetáttal, az etil-acetásos oldatokat egyesítjük, mossuk háromszor 30 ml vízzel, szárítjuk vízmentes nátrii m-szulfáton és az előbbi módon bepáróljuk. A maralékot feloldjuk 100 ml diizopropil-éterben, hozzáadunk 6,0 ml (0,052 mól) ciklohexil-amint és állni 25 hagyjuk 4—5 órán át. A kivált kristályos anyagot kiszűrjük, háromszor 30 ml diizopropil-éterrel mossux és vákuum exszikkátorban szárítjuk kerrsav és kálium-hidroxid mellett. 14,5 g (62%) cím szerinti terméket kapunk. 30 OP.: 138-140 °C. R~! =0,35-0,40. [a]*° = -30,7° (cl, metanolban). Elemzési eredmény a Cj 9 H2 6 05 N2 ,C6 Hx 3 N (4>51,59) képletre vonatkoztatva: számított : C% = 65,05; H%> = 8,52; N% = 9,10; 35 talált: C% = 65,4; H% = 8,5; N%=9,05. B. lépés:N-benzil-oxi-karbonil-N-metil-D-alloizoleucil-L-prolin-ciklohexil-ammónium-só 9,25 g (0,02 mol) benzil-oxi-karbonil-D-alloízoler:cil-L-prolin-ciklohexil-ammónium-sót (5. példa, A. 40 lépés) feloldunk 50 ml dietil-éterben és 50 ml 0,5 n ké ísavban. A vizes fázist kirázzuk 20 ml dietil-éterrel, és az egyesített éteres oldatokat háromszor 30 ml vízzel, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és 20-30 millibár nyomáson kb. 40 “t-os fürdőről be- 45 páióljuk. A párlási maradékként kapott N-benzil-oxikaj bonil-D-alloizoleucil-L-prolint az 1. példa 3. lépésélen leírt módon - arányos mennyiségű reagensek és oldószerek felhasználásával — alakítjuk tovább. 8.1 g (85%) cím szerinti terméket kapunk. 50 Op.: 120-123 °C.Rj =0,55-60. [a] =443,8° (c=l, metanolban). Elemzési eredmény a C20H2gOsN2 .C6H13N (475,61) képletre vonatkoztatva: számított: C% = 65,65; H% = 8,69;N% = 8,83; 55 talált: C% = 65,6; H% = 8,7; N% = 8,75. 5. példa V-n-hexil-D-fenilalanil-L-prolil-L -arginin-aldehidszulfát előállítása 1. lépés: N-benzil-oxi-karbonil-N-n-hexil-D-fenil- 60 alanil-L-prolil-Nco-benzil-oxi-karbonil-L-arginín-aldehid 1,5 g (0,01 mol) N-n-hexil-D-fenilalanil-L-prolint (A. lépés) feloldunk 10 ml dioxán és 14 ml 2 n nátrium-hidroxid elegyében, majd 5—10 °C-on hozzá- 65 adr nk 2,1 ml (0,028 mól) benzil-oxi-karbonil-klo-10
