192646. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-alkil-peptid-aldehidek előállítására
192 645 talált: 0% = 46,4; H% = 7,2; N% = 15,05; S% = 5,0 Az acetát só: K6 = 0,39-0,47. [œ]_*° =114° (c =1, vízben). A kiindulási anyagokat az alábbi módon állítjuk elő' : N-benzil-oxi-karbonil-N-metil-D-fenilalanil-L-prolin előállítása. A. lépés: benzil-oxi-karbonil-D-fenilalanin-2,4,5-triklór-fenilészter 60,0 g (0,2 mol) benzil-oxi-karbonil-D-fenilalanint [H. Yajíma és K. Kubo : J. Am. Chem. Soc. 87, 2039- 2044 (1965)] és 39,4 g (0,2 mol) 2,4,5-triklór-fenolt feloldunk 200 ml tetrahidro-furánban, lehűtjük 5—10 't-ra, és keverés közben hozzáadunk 41,2 g (0,2 mol) diciklohexil-karbodiimidet körülbelül 30 perc alatt. A reakcióelegyet 6 órán át keverjük hűtés nélkül. A kivált diciklohexil-karbamidot kiszűrjük, háromszor 50 ml tetrahidro-furánnal mossuk, majd az egyesített tetrahidro-furános oldatokat csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 300 ml forró etanolból kikristályosítjuk, szűrjük, kétszer 50 ml 5 — 10 ‘fc-os etanollal mossuk és vákuum exszikkátorban szárítjuk. 72 g (75%) cím szerinti terméket kapunk. Op.: 139—141 °C. [a]20 +37° (c= 1, dimetilformamidban). Elemzési eredmény a C2 3Hig04NCl3 (478,75) képletre vonatkoztatva: számított : C% = 57,70; H% = 3,79; N% = 2,92; Cl% = 22,22; talált: C% = 57,7; H% = 3,9; N%=3,0; Cl% = 22,2. B. lépés: benzil-oxi-karbonil-D-fenüalanil-L-prolin 71,8 g (0,15 mol) benzil-oxi-karbonil-D-fenilalanin-2,4,5-triklór-fenil-észtert (1. példa. A. lépés) feloldunk keverés közben szobahőmérsékleten 180 ml vízmentes piridinben és hozzáadunk 17,3 g(0,15 mol) L-prolint, valamint 21,0 ml (0,15 mól) trietil-amint. A keverést a prolin feloldódásáig folytatjuk, majd a reakcióelegyet 4—6 órán át állni hagyjuk. A reakcióelegyet betöményítjük 80—100 ml-re 13 —20. 102 Pa nyomáson max. 40 °C-os fürdőről, és a maradékot 250 ml vízben és 90 ml dietil-éterben feloldjuk. A vizes fázist kirázzuk kétszer 30 ml dietill-éterrel, az egyesített éteres fázisokat mossuk kétszer 30 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd az egyesített vizes fázisokat pH = 2-re savanyítjuk 3 n sósavval. Az elkülönített olajos terméket háromszor 120 ml etil-acetáttal kivonjuk, az egyesített etil-acetátos oldatokat mossuk háromszor 40 ml vízzel, szárítjuk vízmentes nátrium-szulfáton, és 15—20.102 Pa nyomáson max. 40 °C-os fürdőről betöményítjük 50—100 ml-re. A maradékot 200 ml éterrel kristályosítjuk. A kristályokat kiszűrjük, kétszer 40 ml éterrel mossuk és levegőn szárítjuk. 50,4 g (85%) cím szerinti terméket kapunk. Op.: 132-133 °C. [a]20 = -46,4 0 (c= 2, dimetilformamidban). R3 =0,5. f Elemzési eredmény a C22H2405N2 (396,43) képletre vonatkoztatva: számított: C% = 66,65;H% = 6,10;N% = 7,07; talált: C% = 66,4; H% = 6,25;N% = 7,2. 1 C. lépés: N-benzü-oxi-karbonil-N-metil-D-fenilalanil-L-prolin-ciklohexil-ammónium-só 39,6 g (0,1 mol) benzil-oxi-karbonil-D-fenilalanil-L-prolint (1. példa, B. lépés) és 50 ml (0,8 mól) metil-jodidot feloldunk 300 ml vízmentes tetrahidro-furánban. Az oldatot lehűtjük 0 °C-ra, és keverés közben hozzáadunk 13,2 g (0,3 mol) nátrium-hidriddiszperziót 8—10 részletben. A keverést szobahőmérsékleten folytatjuk 2 órán át. Ezt követően a reakcióelegyhez adunk 500 ml etil-acetátot (a keletkezett nátrium-hidroxid elbontására), majd óvatosan 10 ml vizet (a nátrium-hidrid feleslegének elbontására). Az oldatot 15—20 millibár nyomáson max. 40 °C-os fürdőről bepároljuk. A maradékot feloldjuk 250 ml vízben és 100 ml dietil-éterben. A vizes fázis mossuk 100 ml dietil-éterrel, az egyesített dietil-éteres fázisokat pedig 50 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonáttal. A hidrogén-karbonátos és vizes fázist egyesítjük, 5 n kálium-hidrogén-szulfáttal pH = 2-re savanyítjuk és kétszer 150 ml etil-acetáttal kirázzuk. Az egyesített etil-acetátos fázisokat mossuk 100 ml vízzel, 50 ml 10%-os nátrium-tioszulfát-oldattal, ismét 100 ml vízzel, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és 15—20 millibár nyomáson max. 40 °C-os fürdőről bepároljuk. A maradékot feloldjuk 600 ml benzolban, hozzáadunk 12 ml (0,105 mól) ciklohexil-amint, és éjszakán át állni hagyjuk szobahőmérsékleten. A kivált kristályokat kiszűrjük, kétszer 200 ml benzollal mossuk és vákuum exszikkátorban szárítjuk paraffinforgács mellett. 38,2 g (75%) cím szerinti terméket kapunk. R3 =0,53-0,60 (és ciklohexil-amin:0,01-0,05). Op.: 160—163 t. [a]p° = + 12,1° (c=l, metanolban). Elemzési eredmény a C23H2605 N2 .CéHj 3N(509,63) képletre vonatkoztatva : számított: C% = 68,34; H% = 7,71;N% = 8,25; talált: C% = 68,5; H% = 7,8; N% = 8,3. Na -1 -bu til-oxi - karbonü-Nőj - benzil-oxi-karboni!-L- argininlaktám előállítása. D. lépés:Na-t-butil-oxi-karbonil-Nw-benzil-oxikarbonil-L-arginin-hidrát 65,8 g (0,2 mol) t-butil-oxi-karbonil-L-argininklórhidrát-hidrátot [D. Yamashiro és munkatársai: J. Am. Chem. Soc. 94, 2855-2859 (1972)] feloldunk 100 ml 4 n nátrium-hidroxidban, lehűtjük 5—10 °C-ra és keverés mellett hozzáadunk 80 ml (0,5 mól) benzil-oxi-karbonil-kloridot és kb. 150 ml 4 n nátriumhidroxidot úgy, hogy a reakcióelegy pH-ja 12 felett legyen. Az adagolás befejezés után a reakcióelegyet még 3 -4 órán át keverjük, majd 150 ml vízzel hígítjuk és 100 ml dietil-éterrel kirázzuk. A rendszer három fázisra válik szét. Az alsó két fázist még kétszer 100 ml dietil-éterrel mossuk, hozzáadunk 300-400 ml metanolt, hogy homogén oldatot kapjunk, és a pH-t szükség szerint 12-re állítjuk 4 n nátrium-hidroxiddal. 6—8 óra állás után az oldatot kétszer 100 ml 1:1 arányú petroléter-dietil-éter eleggyel kirázzuk, majd a pH-t 6—7-re állítjuk jégecettel (kb. 50 ml szükséges). Ezt követően az oldatot kivonatoljuk háromszor 140 ml metilén-kloriddal, a metilén-kloridos oldatokat egyesítjük, kétszer 60 ml vízzel mossuk, és 25-30. 102 Pa nyomáson körülbelül 40 °C-os fürdőről bepároljuk. A maradékhoz 300 ml benzolt és 600 ml vizet adunk, 2—3 órán át 20 °C-on keverjük, majd 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
