192646. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-alkil-peptid-aldehidek előállítására
2 1 192 646 nil-L-prolil-Nco-benzil-oxi-karbonil-DL-arginin-laktám 4,3 g (0,011 mol) Na-t-butil-oxi-karbonil-Nuj-benzil-oxi-karbonil-DL-arginin-laktámot és 5,09 g (0,010 mol) N-benzil-oxi-karbonil-N-metil-D-fenilalanil-L- prolin-ciklohexil-ammónium-sót (1. példa C. lépés) az 1. példa 1. lépésében leírt módon — arányos menynyiségű reagensek és oldószerek felhasználásával átalakíthatunk. 4,0 g (60%) cím szerinti terméket kapunk. [a]20 = +20° (c=l, tetrahidro-furánban). Etil-acetátban elválik a két diasztereomer: R. = 0,55—0,65 (D,L,D forma) és R =0,7-0,8(D,L, Lfforma). 2. lépés: N-benzil-oxi-karbonil-N-metil-D-fenilala-nil-L-prolil-Noj-benzil-oxi-karbon il-DL-arginin-aldehid 3,41 g (0,005 mol) N-benzil-oxi-karbonil-N-metil- D-fenilalanil-L-prolil-Noj-benzil-oxi-karbonil-DL-arginin-laktámot (8. példa 1. lépés) átalakítunk arányos mennyiségű reagensek és oldószerek felhasználásával az 1. példa 2. lépésében leírt módon. 2.9 g (75%) cím szerinti terméket kapunk, amely 1 mól ciklohexánt tartalmaz. R3 = 0,52—0,67 [a]20 = +32,5° (c=l, tetrahidro-furánban). D 3. lépés: N-metil-D-fenilalanil-L-prolil-DL-arginin-aldehid-szulfát 2,31 g (0,003 mol) N-benzil-oxi-karbonil-N-metil- D-fen il-alanil-L-probl-Nőben zil-oxi-karbon il-DLarginin-aldehidet (8. példa 2. lépés) az 1. példa 3. lépése szerinti átalakítunk. 1,15 g (70%) cím szerinti terméket kapunk. R® =0,39—0,47 [a]TM = -109° (c=l, vízben). 9. példa Gyógyszerkész itm ény elődllítdsa 6 illetve 12 órás intravénás infúzió céljára alkalmas 2 ampullás készítményt a következőképpen állítjuk elő: 420—840 g N-metil-D-fenilalanil-L-prolil-L- arginin-aldehid-szulfát hatóanyagot és 40—80 mg humán albumint együtt liofilizálunk. Az így liofilizált ampulla tartalmát felhasználás előtt oldjuk 100—200 ml steril, pirogénmentes izotóniás konyhasó oldatban. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az I általános képletű új N-alkil-peptid-aldehid-sók - ahol Rí jelentése hidrogénatom vagy 1 —6 szénatomszámú egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, R2 jelentése 1 —6 szénatomszámú egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, továbbá Rj és R2 az Xxx alfa-aminosav aminocsoportjához kapcsolódik, Xxx jelentése D-fenilalanin-csoport, vagy D-allo-izoleucin-c so port, Pro jelentése L-prolin-csoport, Yyy jelentése L-arginin-csoport és A jelentése savmaradék — előállítására, azzal jellemezve, hogy az Nej-védett argininlaktámot valamely N-terminálisán védőcsoporttal ellátott és N-mono-alkil- vagy N,N-dialkil-Xxx-Pro- OH dipeptiddel - ahol Xxx és Pro jelentése a fenti — kondenzáljuk, majd az így kapott védett tripeptid-laktámot, redukáljuk, majd az így kapott védett tripep- 5 tid-aldehidről a védőcsoporto(ka)t eltávolítjuk és az Nalkil- vagy N,N-dialkil-tripeptid-aldehid-sót elkülönítjük. Elsőbbsége: 1984. 12.21. 2. Az 1. igénypont szerint eljárás, azzal jellemezve, 10 hogy dipeptidként N-benzil-oxi-karbonil-N-metil-D-f jnilalanil-L-prolint alkalmazunk. Elsőbssége: 1984. 12.21. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy dipeptidként N,N-dimetil-D-fenilalanil-L-pro-15 Int alkalmazunk. Elsőbbsége: 1984. 12.21. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezre, hogy dipeptidként N-benzil-oxi-karbonil-N-etil-D- f enilalanil-L-prolint alkalmazunk. 20 I lsőbbsége: 1984. 12. 21. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezre, hogy dipeptidként N-benzil-oxi-karbonil-N-izobut íl-D-fenilalanilL-prolint alkalmazunk. Elsőbbsége: 1984. 12.21. 25 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezre, hogy dipeptidként N-benzil-oxi-karbonil-N-n-hexil-D-fenilalanil-L-prolint alkalmazunk. Elsőbbsége: 1984. 12.21. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemez- 30 ve, hogy dipeptidként N-benzil-oxi-karbonil N-metil-D-alloizoleucil-L-prolint alkalmazunk. Elsőbbsége: 1984. 12. 21. 8. Eljárás főként véralvadásgátló gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy 35 röbb az 1. igénypont szerinti eljárással előállított I általános képletű vegyületet — ahol R,, R2, Xxx, Pro, Yyy és A jelentése az 1. igénypontban megadott — cívánt esetben egyéb, gyógyászati hatékonyságú, az » általános képletű vegyületekkel szinergizmust nem 40 mutató vegyülettel és a gyógyszerkészítésben haszná'atos oldó-, vivő-, hordozó és segédanyagokkal együtt isszekeverjük a gyógyszerkészítésben szokásos mólon, gyógyszerkészítménnyé alakítjuk, elsőbbsége: 1984. 12.21. 45 9. Eljárás az I általános képletű új N-alkil-peptidildehid-sók - ahol Rj jelentése hidrogénatom vagy 1—6 szénatomszámú egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, 50 R2 jelentése 1 -6 szénatomszámú egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, továbbá R, és R2 az Xxx alfa-aminosav aminocsoportjához kapcsolódik, Xxx jelentése D-fenilalanin-csoport, vagy D-al-55 loizoleucin-csoport, Pro jelentése L-prolin-csoport, Yyy jelentése L-, D-vagy DL-arginin-csoport és A jelentése savmaradék — előállítására, azzal jellemezve, hogy az Nej-védett ar-60 ginin-laktámot valamely N-terminálisán védőcsoporttal ellátott és N-mono-alkil- vagy N,N-dialkil-Xxx- Pro-OH dipeptiddel - ahol Xxx és Pro jelentése a fenti - kondenzáljuk, majd az így kapott védett tripeptid-laktámot redukáljuk, majd az így kapott védett 65 tripeptid aldehidről a védőcsoporlo(ka)t eltávolítjuk 12
