192631. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,7-difenil-3-metil-aza-7-cián-8-metil-nonán optikai antipódjai előállítására
1 192 631 2 vezetésétől számítottuk. A kísérletben hatástalannak bizonyult verapamil összehasonlító hatóanyaggal ellentétben az A hatóanyag és antipódjai (elsősorban a -A hatóanyag) az adagtól függően növelték azoknak az állatoknak a számát, amelyek 3 perc után is 5 életben maradtak. Az összes kontroll állat - hasonlóan a verapamillal előkezelt állatokhoz — 3 perc után elpusztult. Az A hatóanyag tehát orálisan jól értékesül és ha- io tása hosszú ideig tart. A hatóanyag nagyon jól elviselhető és nem csökkenti a vérnyomást. Az A hatóanyag szervvédő hatásának szelektivitása a nagyobb terápiás biztonság előnyével jár, mivel a hatóanyag károsodott A.V. vezetésben vagy labilis vérnyomásban szén- 15 védő betegeknek is veszély nélkül adható. Az A hatóanyag antipódjai elsősorban a következő kórtünetek kezelésére alkalmazhatók: létfontos szerveknek, így a szívnek, agynak és vesének véráramlási zavarok vagy vérveszteség (haemorr- 20 hagiás sokk) következtében kialakult oxigénhiányos állapota, magassági és funkcionális oxigénhiányos állapotok (hegyi betegség, epilepszia és sizivarritmia), mérgezés, traumatikus szervkárosodások, szervvédelem (szív-, agy- és veseoperációnál), valamint átülte- 25 tések. A találmány szerinti vegyület antipódjai szokásos módon orálisan vagy parenterálisan (intravénásán, intramuszkulárisan, intraperitoneálisan) adagolhatok. Az adagolás a beteg korától, állapotától és súlyá- 30 tói, valamint a beadási módtól függ. Általában a napi adag körülbelül 1-10 mg/kg testsúly perorális beadás esetén és körülbelül 0,1—1 mg/kg testsúly parenterális beadás esetén. A találmány szerinti vegyület antipódjait a szoká- 35 sós szilárd vagy folyékony galenikus készítményekké dolgozhatjuk fel, például tablettákká, film tablettákká, kapszulákká, porokká, granulátumokká, drazsékká vagy oldatokká. Ezeket a készítményeket ismert módon állítjuk elő. A hatóanyagokat a szokásos gale- 40 nikus segédanyagokkal, így tabletta-kötőanyagokkal, töltőanyagokkal, tartósítószerekkel, tabletta szétesést elősegítő adalékokkal, folyást szabályozókkal, lágyítókkal, nedvesítőszerekkel, diszpergálószerekkel, emulgeátorokkal, oldószerekkel, késleltetőszerekkel, 45 és/vagy antioxidánsokkal dolgozhatjuk fel (H. Sucker és munkatársai: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1987). Az így előállított adagolási formák a hatóanyagot rendszerint 0,1-99 tömegé mennyiségben tártál- 50 mázzák. A következő példák a találmány részletesebb szemléltetésére szolgálnak. 1. példa 55 ( ±)-l, 7-Difenil-3-( metil-aza)- 7-ciauo-8-metil-n<mánhidro-klorij Keverővei, csepegtető tölcsérrel és visszafolyató 60 hűtővel felszerelt háromnyakú lombikban 15,9 g (0,1 mól) alfa-izopropil-benzil-cianidot 20 ml toluolban oldunk. Ehhez az oldathoz 29,5 g 85%-os ipari kálium-hidroxid port és 0,3 g tetrabutil-ammónium-jodidot adunk. Erőteljes keverés közben a rcakcióelegyet 65 80 “fc-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 21,2 g (0,1 mól) N-(3-klór-propil)-N-metilfenetil-aminnak 20 ml toluollal készült oldatát olyan mértékben, hogy a reakcióhőmérséklet a 85 °C-t ne haladja túl. A hozzáadás után 3 óra hosszat 85—90 °C-on keverjük. A lehűlt reakcióelegyhez 100 ml vizet és 100 ml toluolt adunk, a toluolos fázist elválasztjuk és vízzel többször mossuk. Szárítás és az oldószer elpárologta tása után 30 g maradékot kapunk, amelyet 200 ml etil-acetátban oldunk és ezt követően etanolos sósavat adunk hozzá. 15 óra elteltével 32 g (85%) cím szerinti hidrokloridot különítünk el. Olvadáspontja: 166-168 °C. 2. példa (+)-/, 7-Difenil-3-( metil-aza )■ 7-ciano-8-metil-nonán 40,4 g (0,12 mól) racém l,7-difenil-3-(metil-aza)-7-ciano-8-metil-nonánt és 48,5 g (0,12 mól) (-)-0,0- -di-4-toluoil-L-borkősavat melegítés közben 400 ml izopropanolban oldunk. Éjszakán át való állás után kivált kristályos anyagot leszivatjuk és két ízben 4:1 arányú etanol és víz elegyből átkristályosítjuk. Az [alfa] p° = -70,5° (metanol, c = 10 mg/ml) talált forgatókepesség ismételt átkristályosítás után sem változott. A sóból felszabadított bázis forgatási értéke: [alfa] i° = +20,4° (benzol, c = 10 mg/ml). A bázist 100 ml etil-acetátban oldjuk és 3 pH-értékig etanolos sósavat adunk hozzá. 4:1 arányú etilacetát és etanol elegyből való kristályosítás és szárítás után 15,6 g (70%) hidrokloridot kapunk, amely 184-185 °C-on olvad. [alfa] p° = + 11,3° (etanol, c = lOmgíml). 3. példa ( - )-l ,7-difenil-3-(metil-aza)-7-ciano-8-nietil-nonán A (-)-0,0’-di-4-toluoil-L-borkősavval végzett leválasztáskor a 2. példában kapott anyaglúgot vákuumban bepároljuk, a maradékot vízben felvesszük és kálium-karbonát hozzáadásával a bázist felszabadítjuk. Hexánnal való extrahálás, magnézium-szulfáton való szárítás és az oldószer ledesztillálása után 20,4 g olajat különítünk el. A maradékként kapott olajat és 24,2 g (0,06 mól) (+)-0,0’-di-4-toluoil-D-borkősavat melegítés közben 200 ml izopropanolban oldunk. 3 óra elteltével a kivált kristályos anyagot leszivatjuk és két ízben 4:1 arányú etanol és víz elegyből átkristályosítjuk. A só [alfa] = +70,4° (metanol, c = 10 mg/ml) forgatási értéke ismételt kristályosítás után sem változott. A sóból felszabadított bázis forgatási értéke [alfa] p° = -20,4° (benzol, c = 10 mg/ml). A 2. példában leírt módon a bázisból előállítjuk a hidrokloridot. A kitermelés 16,8 g (75%). Olvadáspontja 184-185 X. [alfa]= -11,3° (etanol, c = 10 mg/ml). 4
