192631. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,7-difenil-3-metil-aza-7-cián-8-metil-nonán optikai antipódjai előállítására
2 1 192 631 A találmány tárgya eljárás a l,7-difenil-3-(metilaza)-7-cián-8-metil-nonán optikai antipódjainak, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítményeknek az előállítására. Ismeretesek fenil-acetonitril-származékok 5 (1 154 810 számú német szövetségi köztársasági szabadalmi leírás). A verapamilt és a gallopamilt antiarritmiás, illetve koszorúér tágítóként alkalmazzák (Rote Liste 1983). Az is leírták, hogy ezekben a vegyületekben a fe- 10 nilgyűrű metoxi-csoportjainak hidrogénatomokra való kicserélése használhatatlan vegyületeket eredményez [Arzneim.—Forsch. 31 113 (1981).] Megállapíthattuk, hogy az l,7-difenil-3-(metil-aza)-7-ciano-8-metil-nonán optikai antipódjai és fiziológj- 15 ásan elviselhető savakkal alkotott sóik nagyon jól alkalmazhatók oxigénhiányos szövetkárosodások megelőző kezelésére. Az 1,7-difenil-3-(metil-aza)-7-ciano-8-metil-nonán optikailag aktív antipódjait úgy állítjuk elő, hogy a 20 racemátot optikailag aktív 0,0-diacil-borkősawal vagy kámfor-10-szulfonsawal reagáltatjuk, a diasztereomer sók így kapott elegyét szétválasztjuk, az így kapott sóból a bázist felszabadítjuk és kívánt esetben fiziológiásán elviselhető savakkal alkotott sóvá átala- 25 kítjuk. Az 0,0-diacil-borkősav például az 0,0-diacetil-, 0,0-diabenzoil- és 0,0-di-4-toluol-borkősav optikailag aktív formája. A diasztereomer sók elválasztását szokásos módon, 30 frakcionált kristályosítással végezhetjük. Az 1,7-difenil-3-(metil-aza)-7-ciano-8-metil-nonán antipódjai sóképzéséhez alkalmas fiziológiásán elviselhető sav elsősorban kénsav, foszforsav, borkősav, ecetsav, borostyánkősav, tejsav, citromsav, amidoszul- 35 fonsav és - különösen - sósav lehet. Az 1,7-difenil-3-(metil-aza>7-ciano-8-metil-nonánt önmagában ismert módon, például alfa-izopropil-benzil-cianidnak N-(3-klór-propil)-N-metil-fenetil-aminnal való reagáltatásával állíthatjuk elő. 40 Mint már említettük, az l,7-difenil-3-(metil-aza)-7<iano-8-metil-nonán különösen alkalmas oxigénhiányos szövetkárosodások megelőző kezelésére. Ilyen károsodások oxigénhiány esetén elsősorban a szíven, az agyban és a vesén jelentkeznek iszkémiás és sokkos 45 állapotoknál, gyakran visszamaradó károsodásokat okoznak vagy halálhoz is vezethetnek. A szervek vérellátásának akadályoztatása, például amely művi beavatkozások következtében jelentkezhet, szintén oxigénhiányos állapotokhoz vezethet. 50 Az 1,7-difenil-3-(metil-aza)-7-ciano-8-metil-nonán (a következőkben A hatóanyagként jelöljük) kedvező hatása a következő kísérletekkel mutatható ki. 250—300 g-os hím Wistar-patkányokat tiobutabarbitál-narkózisban (100 mg/kg i.p.) oxigénhiányos le- 55 vegővel (2% oxigén, 98% nitrogén, 7 perc) lélegeztettünk. Fagyasztási technika alkalmazásával a szívcsúcsot eltávolítottuk és mechanikus aprítása után 0,6 n perklórsav hozzáadásával feltártuk. Centrifugálás után a krea tin foszfát [Bergmeyer H.U.: Methoden der en- 60 zymatischen Analyse, Verlag Chemie, Weinheim, 2, 1825 (1974)], az adenozintrifoszfát [Biochem. Biophys. Acta (Amst.) 1, 292 (1947)] és a glikogén tartalmat [Biochem. J. 36. 1825 (1954)] meghatároztuk a maradékban. 65 A vizsgálandó anyagot különböző időpontokban a narkózis előtt és a következő oxigénhiányos lélegeztetés előtt az éber állatoknak adtuk be. Meghatároztuk a vizsgálandó anyaggal kezelt állatoknál az adenozintrifoszfát (ATP), a kreatinfoszfát (CP) és a glikogén miokardiális koncentrációjának százalékos eltérését a kezeletlen oxigénhiányos kontroll állatokhoz viszonyítva. Az 1. táblázat eredményeiből megállapítható, hogy az A hatóanyag 5 mg/kg p.o. legkisebb vizsgált adagja a szívizom kreatinfoszfát, adenozitrifoszfát és glikogén oxigénhiányos elszegényedését jelentősen gátolja. Az adag növelésével fozozódik a védőhatás. 1. Táblázat Az A hatóanyag szívizom-védő hatása patkányokon perorális beadás után 6 órával Adag Mg/kg %-os eltérés CP ATP glikogén 5 29 24 10 10 47 37 27 20 80 63 50 A 2. táblázat mutatja az A hatóanyag tartós védőhatásást, amely már a jól elviselhető 20 mg/kg adag beadása után 2 órával a CP és az ATP vonatkozásában kimutatható és 24 óra hosszat tart. 2. Táblázat Az A hatóanyag tartós szívvédő hatása patkányokon Adag: 20 mg/kg p.o. Óra beadás %-os mennyiségi eltérés után CP ATP glikogén 2 41 31-1 6 80 63 50 12 42 42 19 18 32 40 16 24 01 11 26 A 3. táblázat adatai azt bizonyítják, hogy az A hatóanyag verapamil szívvédő hatását jelentősen felülmúlja. Az A hatóanyagtól eltérően a verapamilnak azonos adagban és négyszer nagyobb adagban perorális beadás után hat órával nincs említésre méltó védőhatása az CPT, ATP és glikogén miokardiális szintjének oxigénhiánnyal kiváltott esésével szemben. 2
