192625. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 2-hidroxi-propiofenonok aminopropanol-származékok előállítására
1 192 625 2 leteket a Propafenonnal és a vele azonos hatású Diprafenonnal összehasonlítva ez a megnövekedés kétszer (4. példa szerinti vegyület) — hatszor (7. példa szerinti vegyület) nagyobb; azaz az antiaritmiás hatás nagyobb (lásd 1. táblázat). sebb orális dózisnál éppen olyan erősen gátolja az aritmiát, mint a Propafenon és lényegesen erősebben mint a Diprafenon. Az 5. és 7. példa szerinti vegyületek azonos dózisban 10 mg/kg értékkel aktívabbak, mint 5 a Propafenon és a Diprafenon. 1. táblázat Antiaritmiás hatás olyan kutyákon, amelyeken az aritmiát aconitin váltotta ki (10 mg/kg, alkalmazás per os). Példaszám szerinti Az aconitinin fúzió tartamának vegyület meghosszbbodása (A %) 9. 3. 12. 4. 5. 7. Propafenon Diprafenon 154 85 137 70 85 193 34 33 15 20 Ezenkívül vizsgáltuk még a vegyületeknek az aritmiára gyakorolt hatását a koszorúér lekötése után. 25 Ebből a vizsgálati módszerből következtetni lehet a vegyületeknek az emberen az infarktus okozta aritmiára való hatásosságára. Erre a célra 9-15 kg testsúlyú hím és nőstény Beagle kutyákat használtunk. A bal koszorúérartéria leszálló ágát Harris módosított eljárásával (Circulation 1, 1318—1328 (1950) elkötöttük. Ezáltal jön létre az elektrokardiográfiásan kimutatható tachikardia, a különböző eredetű, többnyire kamrai aritmia P-eltűnéssel, QRS-képződéssel és T-hullám növekedéssel. Az gg antiaritmiás hatás meghatározására mérési adatként szolgált a normális szívverés gyakorisága (%), amit 100 perces kontrollperiódus alatt 5 perces időszakaszokban vizsgáltunk. A vegyület alkalmazásának feltétele volt, hogy ezalatt a kontrollperiódus alatt nem lehet több mint 29% normális szívverés. A hatóanyagok alkalmazása után az EKG-t először 100 perces kontrollperiódusban 5 perces szakaszokban, majd további 200 perces kontrollperiódusban 10 perces szakaszokban értékeltük ki. 2. táblázat Antiaritmiás hatás ébren levő kutyák infarktus által kiváltott arrhytmiájánál Példaszám A normális szívműködés növekeszerinti dése (%) vegyület dózis mg/kg 4,64 10,0 21,5 5. 66 ___ 7. 92 — 9. 74 — Propafenon 5 40 70 Diprafenon-43 Mint az a 2. táblázatból kiderült, a találmány szerinti vegyületek ennél a kísérleti modellnél is hatásosabbak, mint a Propafenon vagy a Diprafenon. így a 9. példa szerinti vegyület már körülbelül ötször ki- gg 3. táblázat A letális dózisok egereken, egyszeri i. p. alkalmazás után Példaszám szerinti vegyület 9. 3. 12. 4. 5. 7. Propafenon Diprafenon LDS0 mg/kg közelítő értékek 31,6 68,1 68,1 46.4 68,1 46.4 46.4 68,1 A 24—28 g súlyú nőstény NMRl-egereken végrehajtott toxicitásmeghatározás (alkalmazás i. p.) azt mutatja, hogy a találmány szerinti vegyületek letális dózisai az összehasonlító vegyületekéivel azonos nagyságrendűek. Ebből következik, hogy a hatás növekedése nem jár a megfelelő toxicitásnövekedéssel (3. táblázat). Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képletű amino-propanolszármazékok — a képletben R1 ésR2 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-6 szénatomos alkilcsoportot, 3—6 szénatomos cikloalkilcsoportot, (1—4 szénatomos alkoxi)- (1—5 szénatomos alkil)-csoportot az alkilrészben legfeljebb 4 szénatomos, és adott esetben a fenilcsoportban legfeljebb 3 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenil-alkilcsoportot jelentenek, vagy R1 és R2 az őket összekötő nitrogénatommal együtt olyan 6 tagú telített heterociklusos gyűrűt képeznek, amely fenil- és/vagy hidroxicsoporttal lehet szubsztituált, és-Hét 2-tienil-, 3-tienil-, 2-piridil-, 3-piridil-, 4-piridil-, 2-furilcsoportot, az alkilrészben legfeljebb 3 szénatomos 2-(l-alkil)-pirril-, 3-(l-alkil)-pirril- és 4-(l-alkil)-pirazolilcsoportot jelent — és fiziológiásán elfogadható savaddíciós sóik előállítására azzal jellemezve, hogy a) (II) általános képletű vegyületet — a képletben A 1,2-epoxi-etilcsoportot vagy B—CH2 —CH2 —OH általános képletű csoportot jelent, amely képletben B jelentése nukleofil eliminálódó csoport, előnyösen halogénatom - (III) általános képletű aminnal reagáltatunk — a képletben R1 és R2 jelentése a fenti,- vagy b) (IV) általános képletű vegyületet katalitikusán hidrogénezünk — a képletben R1 és R2 jelentése a fenti - és kívánt esetben az így kapott vegyületet fiziológiásán elfogadható savaddíciós sójává alakítjuk át. 2. Az 1. igénypont szerinti bármely eljárás olyan (I) általános képletű amino-propanol származékok 6
