192564. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrolidinonok előállítására
1 192 564 2 Egérnek orálisan adagolva, a találmány szerint előállított vegyületek görcsoldó hatást mutatnak mind elektromos sokkal, mind bicucullinnal vagy 3-merkapto-propionsawal kiváltott görcs esetén. A találmány szerinti eljárással kapott termékek toxi- 5 citását is vizsgáltuk. A termékeket 5-5 állatból álló 20-24 g testtömegű CD Charles Rivers nőstény egereknek adva a toxicitást a termék beadását követő 72 órán át figyeljük. 7, Táblázat Akut letális dózis meghatározása egérben Toxicitás (7?.) lennek 250 mg/kg p.o. 500 mg/kg p.o. 1000 mg/kg p.o. . SR 41293 0 0 80 SR 41676 0 0 0 SR 41677 0 0 n.d. SR 41678 0 0 60 SR 41680 0 0 n.d. SR 41773 0 0 n.d. SR 41873 0 0 n.d. SR 41880 0 0 20 SR 41881 0 0 100 SR 41882 0 0 100 SR 42001 0 0 20 SR 42002 0 0 100 SR 42003 0 0 0 SR 42004 0 0 0 SR 42008 0 0 0 SR 42009 0 0 40 SR 42010 0 n.d. n.d. SR 42133 0 0 0 SR 42134 0 0 0 SR 42354 0 0 n.d. SR 42401 0 0 n.d. SR 42508 0 0 0 SR 42717 0 0 100 SR 42725 0 0 0 SR 42726 0 0 20 A vegyület 0 0 60 A toxicitási eredményeket a termékek beadását követően 72 órán belül elpusztult állatok %-os arányában megadva a 7. táblázatban ismertetjük. A letális dózis lényegesen magasabb, mint az előzőekben ismertetett farmakológiai tesztekben alkaímazott ak- gg tív dózis. Az előzőekben ismertetett vizsgálatok azt mutatják, hogy a találmány szerint előállított vegyületek érdeklődésre számot tartó farmakológiai tulajdonságokkal és alacsony toxicitással bírnak. Ennek folytán humán terápiá- gg ban alkalmazhatók, különösen alkalmasak pszichés, neurológiai és neuromuszkuláris rendellenességek kezelésére. Különösen jól alkalmazhatók a találmány szerint előállított vegyületek a kcdélyállapot vagy viselkedési rciulelhnességek, idegesség, ingerlékenység valamint félelmi állapot, álmatlanság és epilepszia kezelésére. A termékek orálisan vagy injekció formájában adagolhatok. A gyógyászati készítmények szilárdak vagy folyékonyak lehetnek, például lehetnek tabletták, kapszulák, granulumok, kúpok vagy injekciós készítmények. Az adagolás tág körben változhat a kezelendő rendellenesség típusától és súlyosságától, valamint az adagolás módjától függően. Felnőttnek, orálisan adagolva többnyi! e napi 1-500 mg, adott esetben több részletre elosztva, a megfelelő dózis. Példaként a következő galenusi készítményt mutatjuk be: Kapszula: SR 42354 50 mg Aerosil 0,5 mg Magnézium-sztearát 1,5 mg Keményítő STA RX 1500 48 mg 100 mg Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (1) általános képletű pirrolidinonok előállítására - a képletben Rl jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó láncú 1—4 szénatomos alkilcsoport, R2 jelentése 1 —4 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy trimetil-szilil-csoport, R3 jelentése 2-tienil-csoport vagy adott esetben egy vagy két halogénatom, metil-, metoxi vagy trifluor-metilcsoport helyettesítőt hordozó fenilcsoport — azzal jellemezve, hogy a) valamely (II) általános képletű 7-amino-észteren — ahol Rj, R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott és Alk jelentése alkilcsoport - gyűrűzárást hajtunk végre, vagy b) az olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R2 fenilcsoporttól eltérő jelentésű (XI) általános képletű vegyület - ahol R3 jelentése a tárgyi körben megadott — NH csoportját trimetil-szilil-csoporttal védjük, majd a kapott vegyületet lítium-diizopropil-atniddal, aztán R2Z általános képletű halogeniddel - ahol R2 jelentése a fenilcsoport kivételével a tárgyú körben megadott és Z halogénatom - reagáltatok és a kapott (i’) és (I ”) általános képletű vegyületek elegyét - ahol R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott R2 fenilcsoport jelentése kivételével — kromatográfiás eljárással elválasztjuk, majd kívánt esetben az elkülönített (I ) általános képletű vegyületet ismét a jelen eljárás szerint alkilezünk, de R2Z helyett RjZ általános képletű vegyületet — ahol Rí jelentése a tárgyi körben megadott - alkalmazunk. 2. Eljárás a központi idegrendszerre ható gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely (I) általános képletű vegyületet — a helyettesítők jelentése az 1. igénypontban megadott — gyógyászati célra alkalmas hordozó és/vagy segédanyagokkal összekeverve készítménnyé alakítunk. 4 db rajz 4 ál ra 7
