192564. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrolidinonok előállítására
1 192 564 2 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű pirrolidinonok előállítására. A képletben Rl jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó láncú 1—4 szénatomos alkilcsoport, R2 jelentése 1-4 szénatomos alkil-, fenil-vagy trimetii-szilil-csoport, R3 jelentése 2-tienil-csoport vagy adott esetben egy vagy két halogénatom, metil-, metoxi- vagy trifluor-metilcsoport helyettesítőt hordozó fenilcsoport. Alkilcsoporton a teljes leírásban 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportot értünk. A találmány szerint előállított vegyüietek a központi idegrendszerre hatást gyakorolnak. Különösen jelentős az állatra kifejtett görcsoldó hatásuk, és hatnak a spontán mozgékonyságra is. Az (1) általános képletíí pirrolidinonok az Rj, R2 és R3 helyettesítők jelentésétől függően néhány különböző módszer szerint állíthatók elő. Az (I) általános képletű vegyüietek előállítása vagy 7-amino-észtereken végzett gyűrűzárással vagy pirrolidin gyűrűn végzett helyettesítésekkel vagy ezek kombinálásával történhet. 1. Eljárás Az (I) általános képletű vegyületeket (11) általános képletű 7-amino-észtereken melegen végrehajtott gyűrűzárással nyerjük. A (II) általános képletű vegyüietek előállítása számos módszer szerint történhet. Ha R3 jelentése nem tíenilcsoport, eljárhatunk az 1. reakcióvázlatban ismertetett módon. Az adott esetben helyettesített benzil-cianidot a helyettesített borostyánkősav-diészterrel nátrium-etilát jelenlétében kondenzáljuk, majd a kapott (IV) általános képletű vegyületet savas közegben az (V) általános képletű 7-keto-sawá hidrolizáljuk, melyet ismert módon észterezünk. A (VI) általános képletű 7-keto-észtert (II) általános képletű 7-amino-észterré alakítjuk ammónium-acetátfal nátrium-ciano-bór-hidrid jelenlétében végzett redukáló aminálással vagy 7-hidroximino-észter előállításával, majd ennek katalitikus hidrogénezésével. A 3-helyzetben alkilcsoport helyettesítőt hordozó pirrolidinonok találmány szerinti előállítására a (II) általános képletű vegyületet ?. 2. reakcióvázlat szerinti módon állítjuk elő. A nitro-alkán és az aldehid kondenzációját nitro-sztirénné benzaldehid esetére a J. Org. Chem. 18, 1 (1953), tiofenaldehidre a J. Org. Chein.: 14, 409 (1949) irodalmi helyen ismertetik. A (Vili) általános képletű nilrosztirén és a (IX) általános képletű vegyület addícióját szobahőmérsékleten, nátrium-bórhidrid jelenlétében oldószeres közegben, például dimetil-szulfoxidban hajtjuk végre. A (X) általános képletű vegyületnek a légköri nyomás néhányszorosán végzett katalitikus hidrogénezésével 7-amino-észtert nyerünk, melyen melegen gyűrűt zárunk. 2. Eljárás A 3-as helyzetben alkil- vagy trimetil-szilil-csoporttal mono- vagy diszubsztituált pirrolidinonokat a találmány szerint a 2. eljárással állíthatjuk elő, mely eljárást a 3. reakcióvázlatban ismertetünk. Az Rí és R2 helyettesítőknek a pírrolidinonra való felviteléhez az N-H csoport trimetil-szilil-csoporttal történő védelme szükséges. Az Rí és R2 csoportok jelentése az előzőekben megadott R2 fenilcsoport jelentése kivételével. A lítium-(diizopropil-amid) (LDA) hatására anion jön létre, mellyel az R2— Z általános képletű halogenidet - ahol Z jelentése bróm- vagy jódatom, ha R2 alkilcsoport és Z jelentése klóratom, ha R2 trimetil-szililcsoport - reagálta tjük. A 3-as helyzetben R2 csoporttal monoszubsztituált terméken kívül a 3-helyzetben 2R2 csoporttal diszubsztituált terméket is nyerünk. A monoszubsztituált terméknek Rí -Z általános képletű vegyülettel — a helyettesítők jelentése az előzőekben megadott — azonos reakciósor szerinti reagáltatásával a 3-as helyzetben Rj és R2 csoporttal diszubsztituált terméket nyerünk. 1. példa 3Etil-5-[(2-fluor-fenil)-metü}-3-metil-2-pirrolidinon előállítása (SR 42001) a) 4-Keto-2-etil-5-(2-fluor-fenil)-2-metil-pentánsav-etil-észter előállítása 18,5 g nátriumot 250 ml abszolút etil-alkoholban oldunk, majd az oldathoz 110 g2-etil-2-metil-borostyánkősav-dimetií-észtert és 72 g 2-fluor-benzil-cianidot adunk. Az elegyet 6 órán át keverés mellett visszafolyatás közben forraljuk, majd a keverést szobahőmérsékleten éjszakán át folytatjuk. Az elegyről az oldószert lepároljuk, majd a visszamaradó anyagot 500 ml vízben felvesszük és 500 ml éterrel kétszer extraháljuk. A vizes fázis pH-ját ecetsavval 4,0 értékre állítjuk, majd az oldatot kloroformmal extraháljuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert vákuumban lepároljuk. A visszamaradó anyaghoz 235 ml vizet, 775 ml ecetsavat és 260 ml tömény hidrogén-klorídot adunk, majd az elegyet nitrogénatmoszférában 11 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután az oldatot vákuumban bepároljuk, a visszamaradó anyagot diklór-metánnal újra felvesszük, vízzel mossuk, majd a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot 300 ml abszolút etil-alkoholban újra felvesszük, hozzáadunk 6 ml tömény kénsavat, majd 24 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Ezt követően az etil-alkoholt lepároljuk, a visszamaradó anyagot diklór-metánban újra felvesszük, vízzel, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd teb'tett nátrium-klorid-oldattal mossuk és nátrium-szulfáton szárítjuk. 63 g 4-keto-2-etil-5-(2-fluor-fenil)-2-metil-pentánsav-etil-észtert nyerünk. b) 2-Etil-5-(2-fluor-fenil)-2-metil4-hidroxi-imino-pentánsav előállítása 63 g az a) lépés szerint előállított 7-keto-észtert 360 ml 96 térf. %-os etil-alkohol és 25 ml víz elegyében oldunk. Az oldathoz 19 g hidroxil-amin-hidrogén-kioridot és 35 g nátrium-acetát-hidrátot adunk. Az elegyet 11 órán át visszafolyatás mellett forraljuk, majd az oldószert lepároljuk és a visszamaradó anyagot diklór-metánban újból felvesszük, vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, majd a visszamaradó anyagot 600 g szilícium-oxidon kromatografáljuk etil-acetát : pentán 25 : 75 térfogatarányú elegyét alkalmazva eluensként. 20 g 2-etil-5-(2-fluor-fenil)-2-metil-4-hidroxi-iniino-pentánsav-etil-észtert nyerünk. c) SR 42001 előállítása 5 1C 15 2C 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
