192546. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás szimmetrilus 1,4-dihidropiridin-dikarbonsav-észterek előállítására
1 192 546 2 A találmány tárgya új, kéiniai szempontból különleges eljárás ismert, szimmetrikus 1,4-dihidropiridindikarbonsav-cszlerek előállítására. Ilyen vcgytiletck előállítására több eljárás ismert. Kirchner [Berichte 25, 2786 (1892)] aldehidek 3- oxo-karbonsav-észterekkel és ammóniával lejátszódó reakcióját ismerteti. Ezt mutatja az A) reakcióvázlat. Fox és munkatársai [J.Oig. Chcm. 16. 1259(1951)] közük aldehideknek 3-oxo-karbonsav-észtei ékkel és enamino-karbonsav-észterekkel végbemenő reakcióját. Ezt mutatja a B) reakcióvázlat. Knoevenagel [Berichte 31, 743 (1898)] leírja 2-es helyzetbe kettőskötést tartalmazó 3-oxo-karbonsavészterek enamino-karbonsav-észterekkel lejátszódó átalakulását. Ezt mutatja a C) reakcióvázlat. Mivel mind az aldehidek, mind az ammónia reagálnak oxo-karbonsav-észterekkel, feltételezhető, hogy az előbbiekben említett első és második eljárás során először egy 2-es helyzetben kettőskötést tartalmazó észter (közhasználatú néven „ilidénvegyület”) és egy ciiaminvegyidet képződik. A fentiekben kifejlett eljárások hátránya, hogy egyrészt a 2-cs helyzetben keltőskölést tartalmazó észterek tiszta formában való elkülönítése nehézséggel jár, másrészt ennek következtében a végtermékként kapott 1,4-dihídro-piridin-dikarbonsav-észterek olyan szennyezéseket tartalmaznak, amelyek tisztítási eljárások segítségével csak igen nehezen távolítható el. Tekintettel arra, hogy egyes 1,4-dihidropiridinszármazékokat gyógyszerként alkalmaznak, fennáll az az igény, hogy ezek a vegyületek igen nagy tisztaságban álljanak rendelkezésre. A 3 485 847 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint például a 2,6-dimetil-4-(2-nitro-fenil)-3,5-di(etoxi-karbonil)-1,4 di-hidropiridin előállítása során vékonyréteg-kromatográfia segítségével hét mellékterméket mutattak ki. Ezek alapján a találmány tárgya eljárás az (I) általános képletü, szimmetrikus 1,4-dihidropiridin-származékok előállítására - ahol a képletben R jelentése nitrocsoportlai szubsztituált rendcsoport; és R, jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport. Az (I) általános képletü vegyületeket a találmány szerint egy (III) általános képletü enaminvegyület ahol R, jelentése a fentiekben meghatározott és egy olyan (II) általános képletü, 2-es helyzetben kettőskötést tartalmazó vegyület - ahol R és R, jelentése a fentiekben meghatározott - reakciója útján állítjuk elő, amelyet egy (IV) általános képletü oxo-karbonsav-észter - ahol R, jelentése a fentiekben meghatározott - és egy RCHO általános összetételű aldehid - ahol R jelentése a fentiekben meghatározott valamilyen oldószerben, aminok acctál-sói katalitikus mcnyiségénck jelenlétében, - 10 °C és 100 °C közötti hőmérséklettartományban végbemenő kölcsönhatásával kapunk. Aminok acctál-sóiként előnyös a piperidin, alkilpiperidin, morfolin, alkil-morldliu, piperazin, alkilpiperuzin, pirrolidin, vagy alkil-pirrolidin acetátjának az alkalmazása. Különösen előnyös a pipcridin-acctát használata. A katalizátorok előnyösen 1-4 szénatomos alkílesoportot tartalmaznak. Oldószerként célszerű alifás alkoholok, így a metanol, clanol, és/vagy izopropanol alkalmazása. Előnyös a reakciót 20 "(’és60 közötti hőmérséklettartományban végrehajtani. A katalizátort I mól (IV) általános képletü vegyületre számítva előnyösen 0,01-0,7 mól, igen előnyösen 0,02-0,2 mól, legelőnyösebben 0,04-0,2 mól mennyiségben alkalmazzuk. Fgy mól (IV) képletü oxo-karbonsáv-észterre vonatkoztatva előnyösen 1-2 mól, igen előnyösen 1 mól aldehidet használunk. Az (I) képletben; R jelentése előnyösen 2- vagy 3-nitro-fenil-csoport ; és R, jelentése előnyösen mctil-, etil-, propil-, izopropil-, izobutil- csoport. A (II) általános képletü, 2-es helyzetben kettőskötést tartalmazó vegyületeket a (III) általános képletü enami ívcgyületckkel — 10 ”C és 130 °C közötti hömérsél leitartományban, előnyösen 50 “Ccs 100 °C közötti hőmérsékleten rcagáltatjuk. Egy mól 2-es helyzetben kettőskötést tartalmazó vcgyülclre vonatkoztatva előnyösen 1-1,5 mól, igen előnyösen 1-1,3 mól, különös előnnyel 1-1,2 mól en a min vegyül etet alkalmazunk. \ találmány szerinti eljárásnak egy különleges kiviteli módja szerint úgy járunk el, hogy a 2-es helyzetben ketlőskötést tartalmazó, kristályos vegyület a reakcióedényben marad, cs közvetlenül visszük reakcióba az enaminvegyülettel. Határozottan meglepő, hogy a találmány szerinti eljárás segítségéve! a 2-es helyzetben kettőskötést tartalmazó 3-oxo-karbonsav-észlcrek a fentebb említett katalizátorok jelenlétében igen tisztán és kitűnő hozammal képződnek, és igen jól elkülöníthetők. Az is határozottan meglepő, hogy a fentebb leírt módon az 1,4-dihidropiridin-származékok ilyen tisztán keletkeznek, és ilyen tisztán el is különíthetők: melléktermékektől - minden további tisztítási eljárás a kalmazása nclkid is mentesek. A találmány szerinti eljárásnak számos előnye van. Hozama jobb, mint az ismert eljárások segítségével elérhető hozamok, és a terméket - elkülönítés után - nem kell alávetnünk további., tisztítási lépéseknek. Ha kiinduló anyagként 2-nítro-benzaldehidet, acetecctsav-metilésztert és 3-amino-krotonsav-metilcszlcrl alkalmazunk, akkor a reakció lefolyását a D) és E) reakcióvázlat mutatja. A találmány szerinti eljárást az alábbi kiviteli példákban részletesen ismertetjük. a) példa A 2-cs helyzetben keltőskölést tartalmazó oxokarbonsav-észterek („ilidén-karbonsav-észterek”) előállítása Szobahőmérsékleten, keverés közben 650 ml izopvopanothoz sorrendben 116 g (I mól) acctccclsavínetil-csztert, 151 g(! mól) 2-nitro-bcnznldchidcl, 2,4 g (0,04 mól) jégeccíet és 3,4 g (0,04 mól) pipcridinl tdunk. Az elegyet 40 °C hőmérsékletre melegítjük, és 15 percig e hőmérsékleten tartjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
