192545. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ß-oxo-Ó.karbamoil-pirrol-propionitril-származékok, valamint ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
7 192545 8 mázzák, és enterális, parenterális vagy topikus adagolásra alkalmasak. Előnyösen tablettákat vagy zselatin kapszulákat használunk, melyek a hatóanyagot hígítószcrckkcl, például laktózzal, dextózzal, nádcukorral, manittal, szorbittal, cellulózzal és/vagy glicinnel, síkosító anyagokkal, például kovafölddel, talkummal, sztearinsavval, vagy ennek sóival, például magnézium- vagy kalcium-sztearáttal és/vagy polietilénglikollal együtt tartalmazzák. A tabletták kötőanyagokat, például magnézium-alumínium-szilikátol, keményitő-pasztát, zselatint, tragantol, metilccllulózt, nátrium karboxi-mctil-ccllulózt és/vagy polifvjnil-pirrolidon)-t, és kívánt esetben szétesést elősegítő anyagokat, például keményítőket, agart, alginsavat vagy ennek nátriumsóját, és/vagy pezsgőkeveréket, vagy adszorbeiós anyagokat, színező-, ízesítő- cs cdcsílöanyagokal is tartalmaznak. Az injekciós készítmények, előnyösen izotoniás vizes oldatok vagy szuszpenziók. A kúpok vagy a topikus adagolásra alkalmas balzsamok elsősorban zsíremulziók vagy szuszpenziók. A gyógyászati készítmények sterilizáltak lehetnek és/ vagy segédanyagokat, például tartósító-, stabilizáló-, nedvesítő és/vagy emulgeáló szereket, az oldódást elősegítő anyagokat, az ozmózis nyomás szabályozására sókat és/vagy puffert tartalmazhatnak. A találmány szerinti vegyületeket hatóanyagként, és kívánt esetben további gyógyászatilag értékes anyagokat is tartalmazó gyógyászati készítményeket, az önmagukban ismert, szokásos keverő-, granuláló- vagy drazsírozó eljárásokkal állíthatjuk elő. A készítmények hatóanyagtartalma körülbelül 1-75 %, főként körülbelül 1-50 %. Egy 50-70 kg súlyú emlős egyszeri adagja körülbelül 10-200 mg aktív alkotórészt tartalmazó készítmény lehet. A következő példák közelebbről mutatják be a találmányt. A hőmérsékleti értékeket Celsius fokokban adtuk meg, a részekre vonatkozó adatok súlyrészeket jelentenek. Amennyiben másképp nem adtuk meg az oldószer lepárlása csökkentett nyomáson, előnyösen körülbelül 19,5-130 bar nyomáson történik. A következő példákban a kitermelés 40 és 90 % közötti. I. példa 3,1 g 2-pirroloil-acetonitril 25 ml Glyme-mel (etilénglikol-dimetiléter) készített oldatát és 2,7 g vízmentes trietil-amint 3,0 g fenil-izocianáttal kezelünk. A mérsékelt exoterm reakció lejátszódása után a reakcióelegyet egy éjszakán át állni hagyjuk. Az oldószer nagyrészét lepároljuk és a maradékot vízzel és 12 ml 10 %-os nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük. A vizes, alkálikus oldatot etil-acetáttal mossuk és 6 n sósavval savanyítjuk. A terméket elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és etanolból átkristályosítjuk. így a ß-oxo-a(rcnilkarbamoil)-ß-(2-pirrolil)-propionitrilt nyerjük, mely 207-209°-on olvad. Ez egy olyan (II) általános képletü vegyület, melyben R3 és Rt hidrogénatomot jelent, A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 30 g pírról és 30 g malonsavnitril 800 ml vízmentes éterrel készített, jéggel hűtött oldatába 20 percen át száraz sósavgázt vezetünk. A reakcióelegyet egy órán át hagyjuk állni, majd az oldatot szűrjük. így 65 g narancsbarna színű, vízoldható szilárd anyagot nyerünk. E közbenső termék (cnamin-nilril-hidroklorid) 50 g-ját 600 ml vízben oldjuk, 400 ml ctil-acetátot adunk hozzá és 2,5 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A szerves réteget elválasztjuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. így kristályos anyagot nyerünk, melynek olvadáspontja 77-79°. A vizes réteget vízfürdőn 30 percen át melegítve, majd etilacetáttal extrahálva további termek nyerhető. Vízből történő átkristályosítás után a 2-pirroloil-acetonitril 79 81°-on olvad. 2. példa 6,7 g 2-pirroloil-acetonitril 25 ml (ilymc-mcl készített oldatához és 5,5, g trietil-aminhoz 8,6 g 4-klórfenil-izocianát 25 ml Glyme-mel készített oldatát adjuk. Az exoterm reakció lejátszódása után a reakcióelegyet egy éjszakán át állni hagyjuk. Az oldószer egy részét Icpároljuk és a lehűtött maradékot 10 ml 6 n sósav 250 ml vízzel készíteti oldalába öntjük. Az clcgyhez kevés metanolt adunk és a nyersterméket elválasztjuk. Ezt híg nátrium-hidroxid-oldatban oldjuk, az oldatot aktívszénnel kezeljük, szűrjük és 6 n sósavval savanyítjuk. A kiváló terméket elválasztjuk; vízzel mossuk, és metanollal eldörzsöljük, olvadáspontja 219-221°. Metanolból történő átkristályosítás után a keletkezett ß-oxo-u-(4-kl0r-fenil-karbamoil)ß-(2-pirrolil)-propionitril 223 225°-on olvad. példa 2,4 g 2-pirroloil-acetonitrilt 3,1 g 2,4-difluorfenilizocianáttal 2,0 g trietil-amin jelenlétében 25 ml Glyme-bcn reagáltatunk, a terméket a fenti példákban leírt módon elkülönítjük, végül etanollal eldörzsöljük. Etanolból átkristályosítva a keletkezett ßoxo-a-(2,4-diiluor-fenilkarbamoil)-ß-(2-pirroli!)propionitril 169-171°-on olvad. 4. példa 2,0 g 2-pirroloil-acetonitrilt 3,0 g 3-(trifluor-metil)fenil-izocianáttal 1,8 g trcietil-amin jelenlétében 25 ml Glyme-ben az előző példákban leírt módszer szerint reagáltatva és a nyersterméket metanolból átkristályosítva a ß-oxo-a-(3-lrinuor-mctil-fcnilkarbamoi!)ß-(2-pirrolil)-propionitrilt nyerjük, mely 2!0-212°-on olvad. 5. példa 2,4 g pirroloil-acetonitrilt 2,5 g 4-fluor-fenil-izocianáttal, 2,2 g trietil-amin jelenlétében 25 ml Glyme-ben a fenti példákban leírt módszer szerint reagáltatva, híg nátrimn-hidroxid-oldatból sósavval történő mégegyszeri kicsapás és metanolból történő átkristályositás után a ß-oxo-a-(3-fluor-fcnilkarbamoil)-ß-(2- pirroli!)-propionitrilt nyerjük, mely 233-234°-on olvad. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
