192538. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridin-pirimidinon-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 192 538 2 A találmány tárgya eljárás új piridin-pirimidinon-származékok, valamint az ezeket hajtóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik. Az új vegyületek erős és szelektív hatást gyakorolnak a hsisztamin-H2-recep torokra. Gyomorfekélyek ellen a cimetidint (Tagamet11) a gyakorlatban már alkalmazzák, bár a hatóanyag felezési ideje viszonylag rövid. Ezért egy napon 200—300 mg dózisú tabletták többszörös adagolása szükséges, tehát igény mutatkozik a cimetidinnél tartósabb és/vagy erősebb hatású, gyomorfekélyek elleni hatóanyag iránt. A találmány szerint előállítható vegyületek — specifikus H2-antagonista aktivitásuknál fogva — a hisztamin-agonisták kiváltotta gyomorsavképződést gátolják (Ash és Schild: Brit. J. Pharmacol. Chemother. 27 427 /1966/; Black et al.: Nature 236, 385 /T971 /). A vegyületek farmakológiai hatása a 2 734 070 sz. NSZK-beli közrebocsátási iratban ismertetett módszer továbbfejlesztett változatával mutatható ki perfundált patkány gyomron. A H2-an tagon ista hatás nem altatott Heídenhain-Pouch kutyákon bizonyítható Black és mtsai (Nature 236, 385 /1971.') módszerével. A vegyületek továbbá a hisztamin által a tengeri malac izolált jobb oldali átriumának öszszehúzódási frekvenciájára gyakorolt hatást an tagonizálják, a gyomor-bél-csatorna sima izomzatú részén hisztaminnal kiváltott öszszehúzódást (amennyiben H2-antagonista idézte elő) azonban nem befolyásolja. A hisztarmn-H2-reeeptorokat blokkoló anyagok a gyomorsav „üresjárati” képződését, valamint a gasztrin, hisztamin, metakolin vagy étel által kiváltott gyomorsavképződést egyaránt gátolják, így a túlzott savtermelés okozta gyomorfekélyek, Valamint savas gasztritisz terápiájában alkalmazhatók. A találmány feladata olyan eljárás kidolgozása volt, amellyel erősebb és'vagy tartósabb hatású új hisztamin-H2-receptor blokkoló anyagok állíthatók elő. A találmány ezt a feladatot az (I), illetve (la) általános képletű piridin-pirimidinon-származékok előállításával oldja meg. Az (I), illetve (la) általános képletben R1 és R' jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, vagy R' és R’ a kapcsolódó nitrogénatommal együtt piperidino-csoportot alkot, R3 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport és Q jelentése 1-es és 3-as, vagy 1-es és 4-es helyzetben kapcsolódó fenilénoxicsoport vagy 2-es és 5-ös helyzetben kapcsolódó furanilmetiltiio- vagy tienilmetiltiocsoport vagy 2-es és 4-es helyzetben kapcsolódó tiazolilmetiltio- vagy tienilmetiltiocsoport, míg m jelentése 1-től 6-ig terjedő egész szám. Az R:; alkilcsoport a piridingyűrű nitrogénatomjához képest orto-, méta- vagy para-helyzetű lehet, és a metilén-csoport az Rn szubsztituenstől függetlenül kapcsolódik orto-, méta- vagy para-helyzetben a piridingyűrű nitrogénatomjához. A Q helyén furanilmatiLtio-csoportot tartalmazó vQgyületekben a furángyűrű a 2-es és 5-ös atomjával kapcsolódik a molekulához. A tioféngyűrű esetén a kapcsolódás helye a 2-es és 4-es, illetve a 2-es és 5-ös atom. A 2- es és 4-es atomjával kapcsolódó tioféngyűrűt tartalmazó vegyületeket előnyösebbnek találtuk. A pirid,ingyűrűt a pirimidinongyűrűvel öszszekötő metiléncsoport a piridingyűrű nifcrogénatomjához viszonyítva orto-, méta- vagy para-helyzetü lehet, függetlenül R* helyzetétől. Előnyösek az olyan vegyületek, amelyekben a piridingyűrű nitrogénatomjához viszonyítva R: orto- és a metiléncsoport meta-helyzetű (ez a piridingyűrű 3-as, illetve 6-os atomjának felel meg). A találmány értelmében az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet — a (II) általános képletben R1, R’, Alk, Q, X, Y és m jelentése a fenti — egy (III) általános képletű piridin-származókkal — a (III) általános képletben R3 jelentése a fenti — reagáltatunk, és kívánt esetben a kapott vegyületet savaddíciós sóvá alakítjuk. Az el járás szerint tehát a (II) általános képletű kiindulási anyagot bázikus katalizátor jelenlétében (III) általános képletű vegyülettel reagálhatjuk (A. Sitte et al.: Chem. Bér. 102, 615 '1969 ). A reagáltatást oldószerben, szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük. Alkalmas oldószerek például: alkoholok, így metanol vagy etanol, éterek, így dioxán és tetrahidrofunán. A reakcióelegyet ismert módon dolgozzuk fel, például bepárlással és ezt követő kristályosítással. Alkalmas savakkal az (I) általános képletű vegyületeket fiziológiailag elfogadható sókká alakíthatjuk. A sóképzést ismert módon végezzük. Szervetlen és szerves savakat alkalmazhatunk, alkalmasak az alábbiak: sósav, hidrogénbromidsav, kénsav, szulfamid-, foszfor, salétromsav, a szerves savak közül: malein-, fumár-, borostyánkő-, oxál-, alma-, benzoe-, metánszulfon-, etándiszulfon-, benzolszulfon-, ecet-, propion-, borkő-, citrom- és kámforszulfonsav. A farmakológiában használatos szerves és szervetlen savak bármelyikét alkalmazhatjuk a savaddíciós sók előállításához. Nyilvánvaló, hogy az I általános képletű vegyületek egy része kettős sókat, hármas sókat stb. is képezhet. Előnyös (I) általános képletű vegyületek például az alábbiak: 5-(6-metil-3-piridil-me-ltil)-2-[4-/3-(l-piperidil-metil)-fenoxri-brjtil]-pirimidin-4-on, 5-(6-metil-3-^piridinil-metil)-2-[4-/3-(N,N-dimetil-amino-metil)-fe-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
