192529. lajstromszámú szabadalom • Eljárás coccidiosis elleni készítmény előállítására
1 192 52S 2 A találmány tárgya eljárás Coccidium-fertőzés elleni készítmény előállítására. A találmány tárgya eljárás vízzel elegyedő l-[3-m0til-4-(4’-trifluonmetiltio-fenoxi)-fenil]-3-m0bil-l,3,5-tiriazin-2,4,6-(lH, 3H, 5H)-triont tartalmazó oldatok előállítására, amelyek vízzel 5—500 ppm koncentrációja hígítva néhány óránál hosszabb időtartam alatt is megőrzik stabilitásukat. A találmány szerinti készítményt úgy állítjuk elő, hogy 0,5—50 tömeg % hatóanyagot olyan mennyiségű lúgos kémhatású oldószer ben, célszerűen egy amin ban vagy egy szerves vagy szervetlen bázist vagy lúgos aminósavat tartalmazó poláris oldószerben oldunk, hogy az oldatot vízzel 1:1000 arányban meghigítva 8—11 pH-jú oldatot kapjunk. Ismeretes, hogy az (I) képletű vegyüleíec Coccidiuim-fertőzés által okozott megbetegedések kezelésére használják, az állatgyógyászatban (2 718 799 isz. NSzK-beli nyilvánosságrahozatali irat). E vegyületet kristályos elporitott alakban keverik az állatok takarmányához. E vegyületet azonban nem sikerült az ivóvízhez (keverni, noha jelentős igény mutatkozik erre. Az ivóvízben való adagolás feltétele, hogy a hatóanyag vízben 24 óra hosszat homogén eloszlásban maradjon. E vegyület azonban igen csekély mértékben, mintegy 5 ppm mennyiségben oldódik vízben. Szuszpenzióként elkészítve igen gyorsan kiülepszik a készítményből. A készítmény koncentrációja az ivóvízben a megbetegedés súlyosságától függően 5—500 ppm között van, többnyire 20—200 ppm. Az (I) képletű vegyület jól oldódik különféle szerves oldószerekben, így például acetonban, tejsav-etil-észterben, vagy !’ -pirrolidonban. Abban az esetben, ha egy ilyen oldatot vízzel kívánt koncentrációra kívánunk hígítani, a hatóanyag azonnal, vagy rövid időn belül kicsapódik. Akikor .sem jutunk kedvező eredményhez, ha szolubilizáló szert, így például polioxi-etilezett ricinusolajat vagy polioxi-etilén-iszorbitán-zsínsav-észteirt használunk. A hatóanyag kicsapódása ugyan néhány órával elodázható, de nem 24 óra hosszat. Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy az (I) képletű vegyület vízzel jól elegyíthető oldatát állíthatjuk elő egy vagy több lúgos kémhatású poláris oldószer segítségével; a lúgos oldatot kívánt koncentrációban az állatok ivóvizéhez keverve, 24 órán keresztül kicsapódás nélkül eltartható oldatot kapunk. A találmány tárgya l-[3-metil-4-(4’-trifluoirmeitiitio-fenoxi)-fenil]-3-metdl-l,3,5-triazin-2,4,6-(lH, 3H, 5H)^trion vízzel elegyedő oldatának elkészítése; az oldat egy vagy több poláris oldószert tartalmaz és lúgos kémhatású. A találmány szerinti oldat előállításánál a hatóanyagot poláris, vízoldható oldószerben feloldjuk, az oldószer vagy lúgos kémhatású, vagy lúgos, vízoldható anyaggal meglúgosítjuk. A lúgos vízoldható anyagot célszerűen az oldószerben oldjuk fel. Az ivóvíz pH-ja a hatóanyag hozzáadása után előnyösen 8 érték fölött van. A hatóanyag-koncentrátum pH-ja nem mehet 11 fölé, de a 8-as érték alá sem süllyedhet. A hatóanyag koncentrációja a készítményben 0,5—50% között, előnyösen 1—25% között van. Oldószerként bármely, vízoldható oldószer figyelembe jöhet, amelyben a hatóanyag kellő mértékben oldható és amely fiziológiálisan megfelelő. Az oldószerek között említjük meg az egyes itöbbértékű alkoholokat, ,így például az etilalkoholt, az izopropilalkoholt, a benzilalkoholt, a glicerint, propiléngikolt, polietilénglikolt, poli(oxi-etilén)-poli(oxi-propilén)-polimereket, a bázikus alkoholokat, mint például a mono-, di- vagy trietanol-aminokat. Ezen 'kívül alkalmazhatunk ketonokat, így például acetont vagy metil-etil-ketont vagy az észteterek sorába tartozó tejsav-etil-észtert. Az alkalmas oldószerek között említjük meg az N-metil-pirrolidont, dimetil-acetamidot, dimetil-formamidot. A lúgos pH beállításához bázisként célszerűen szerves bázisokat használunk, így például lúgos aminósavakat, mint például L- illetőleg D,L-arginint, L-illetőleg D,L-lizint, vagy kolint, metil-glükozamint, glükoz-amint, 2^amino-2-hidroximetil-propándiol-(l,3)-f. Diarninok is használhatóik, így például N, N, N’, N’-tetrakisz-(2-hidroxi-propil)-etilén-diamint vagy poliéter-tetrolit, etilén-diamin bázison (M. G. 480—420, OH-Index 432—467), ezen oldószerek szintén alkalmazhatók tiszta oldat képzésére. Szervetlen bázisokat, így például ammóniát vagy nátrium-karbonátot szintén használhatunk víz hozzáadásával. Abban az esetben, ha a készítményt profilaktikus és'vagy gyógykezelés céljára használjuk, a készítmény tartalmazhat egyéb bázikuis hatású hatóanyagot is, így például amino-glükozid antibiotikumot, mint sztreptomicint, gentamicint, .százomicint, eomicimt, vagy makroliid antibiotikumokat, mint tilozint vagy kitazamicint vagy a szulfonamidok nátriumsóit. Az egyébként emulgeátorként vagy szolibilizáló szerként használt anyagok, amelyek kolloidális állapotban vízben oldhatók, poláris oldószerként alkalmazhatók, hogyha egy lúgos segédanyagot is adunk az elegyhez. Mint már említettük, lúgos anyag hozzáadása nélkül nem lehet a hatóanyagot huzamosabb ideig megfelelő koncentrációban szolibizációval oldatban tartani. A hatóanyagnak vízben való eloszlását elősegíthetjük vagy a segédanyagok nedvesedését biztosíthatjuk, hogyha emulgeátorokat használunk a készítményben. Ezek közül számításba jönnek elsősorban a polioxietilezett anyagok, így például a polioxi-etilezett ricinusolaj, polietilén-glikol-szorbitán-monooleát, polietilén-glikol-nonil-fenil, polietilén-glikolrsztearát, vagy polietilén-glikol-éter. A bázikus származékok, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
